动态修改的过程也称为适应性修改过程。在临床试验实施过程中,可做的适应性修改包括:调整样本量、调整组间治疗分配比例、增加治疗组、试验总体设计的调整(如人选/排除标准的改变等)、统计检验方法的变更(如从Log-rank检验变为其他检验)、临床试验结果变量的改变(如临床终点的改变)及试验目的的变化(如非劣效变为优效)等。
临床适应性设计的类型主要包括10种,即适应性随机化、成组序贯设计、样本量重估、舍弃劣效处理组、适应性剂量发现、生物标记物适应性设计、适应性治疗转换、假设的适应性设计、Ⅱ~Ⅲ期临床的无缝衔接、多重适应性设计。
适应性调整主要遵循以下原则:
①随机化原则。关于设计分配方案,一个很具吸引力的想法是使新加人的病例更多地随机分配到优效治疗组。当某治疗组的疗效水平明显高于对照组时,希望通过提高病例分配到该治疗组的分配概率来达到这个目标。这就是基于疗效的适应性应答(response-adaptive)的随机化原则,又称为随机化乘胜追击(randomized play-the-winner)或效用偏移模型。
适应性应答随机化原则要求对数据揭盲。因为存在延迟应答问题,即在决定下一个病例的组别之前,大多数情况下并不知道前面病例的应答结果,因此,在试验过程中有限次揭盲数据更可行,即采用成组序贯适应性应答随机化原则,而不是完全序贯适应性随机化原则。
②提前中止原则。在药物临床试验过程中,当能够明确判断被试药物有效或无效时就应该停止试验。对于是否过早中止试验要十分慎重,只有当组间疗效差至少满足有效性或无效性原则之一时,才能中止试验。
③舍弃失败组原则。除了适应性响应的随机化之外,还可以通过在试验进程中舍弃低效治疗组(失败组)的方法来提高试验设计的效率。也可以选择保留所有的治疗组而不抛弃失败组,或者以一定的随机概率保留对照组,以便进行组间疗效比较。
④调整样本量原则。确定样本量要求预先估计期望疗效的大小,所谓期望疗效大小就是期望的组间疗效差与其标准差的比值。如果初始的期望疗效大小的估计被证明过大或过小,都将导致试验的检验效能过高或过低。因此,对于一个进行中的临床试验,应根据期望疗效大小来调整样本量。