湖南善化（今长沙）人。清光绪八年（1882）中举，后多次会试落第，遂专心讲学著述。因景仰西汉伏胜之治《尚书》，署所居“师伏堂”，人称“师伏先生”。讲学之余，关心国事，倾向变法。适逢陈宝箴在湖南试行新政，在熊希龄等人邀请下，在南学会主讲学术。讲学贯穿汉宋，融合中西，沟通时事，影响颇深。戊戌政变后，谭嗣同等六君子惨遭杀害。皮锡瑞被弹劾“离经畔道，于康有为之说心悦诚服”，遭驱逐离职，革除科名，由地方官严加管束。此后皮锡瑞仍长期从事教学，历任湖南高等师范馆、中路师范学堂、长沙府中学堂讲席，曾任京师大学堂经学教习，著书以老。所撰百余卷，计数十万言。

皮锡瑞博通群经，精研义理，主张解经实事求是，对各家持论公允。为晚清经学大家之一，廖平视其为近世经师第一人。所著《经学历史》被视为经学入门之作；《经学通论》，胪列心得，示学人以途径，于今文经学，造旨尤深；《今文尚书考证》《尚书大传疏证》《古文尚书冤词平义》为治今文尚书的经典。另有《郑志疏证》《郑记考证》《师伏堂丛书》《师伏堂笔记》《师伏堂日记》等著作。

工于诗，而于骈文尤多贡献。所著《师伏堂集》收骈文4卷、诗6卷、咏史1卷、词1卷，刊于光绪三十年，多青年时期作品，另有40余篇骈散文。又有笔记1卷，《自课文》3卷与骈文等合刊为《师伏堂遗书》。在文体上，主张师法魏晋,恢复骈散不分之文，他的说经文、游记、序跋等都擅长打破骈散之界，多用四言，句式整齐但不求对偶，以骈散融合，精炼雅洁为特色。如《游空灵峡记》融汇骈文形式整饬的优点及散文灵活简洁的长处，骈散交融。文风气清体洁，疏朗畅达，气韵生动，婉转流丽，意味隽永。

生平事迹见《清史稿·儒林传》、皮名振《皮鹿门年谱》、皮名举《皮鹿门先生传略》等。