转分化的英文“transdifferentiation”由“trans-”(反式、转移、超越、变化)和“differentiation”(分化)组成。
一种类型的细胞或组织由于某些因素的作用而转变成另外一种正常的细胞或组织的现象。又称谱系重编程。
转分化的英文“transdifferentiation”由“trans-”(反式、转移、超越、变化)和“differentiation”(分化)组成。
“转分化”的概念是美国生物学家K.塞尔曼[注]和F.C.卡法特斯[注]在1974年提出,用于描述蚕蛾在经历蜕变过程中表皮细胞转变为盐分泌细胞的现象。1952年,美国发育生物学家R.布里格斯[注]和T.J.金[注]用显微注射法将桑椹胚前的蛙胚细胞核注入去核的蛙卵中,证实了细胞核对细胞的分化及生命个体宏观的发育起决定作用。1964年,英国发育生物学家J.B.格登[注]采用分化的体细胞克隆出两栖类动物豹蟾,证明分化细胞的命运并非不可逆转,可通过核移植重编程为多能细胞。1987年,美国遗传学家R.L.戴维斯[注]等人通过在小鼠成纤维细胞中过表达myod基因,将成纤维细胞转化为成肌细胞,首次证实了转分化现象。1991年,英国发育生物学家D.托什[注]等将转分化定义为一种已分化细胞不可逆地转化为另一种分化细胞的过程。转分化作为转化的一个分支,打破了先前关于终末分化细胞发育路径不可逆转的传统观念。1996年,体细胞克隆羊“多莉”出生,首次证明高等哺乳动物体细胞核在去核卵母细胞中具有发育全能性。2007年,日本生物学家山中伸弥[注]的团队首次用筛选到的细胞重编程因子获得了诱导性多能干细胞(iPS细胞[注]),证明基于转录因子的重编程比核移植技术更能提高细胞类型的转化效率。
是指成熟的体细胞不经历中间多能状态或祖细胞类型,而转换成另一个成熟的体细胞的过程,如胰腺细胞和肝细胞在一定条件下互相转化。另外,日本生物学家叶田正木[注]等发现Gata4、Mef2c和Tbx5(T-box转录因子)三种因子组合能够有效地将小鼠心脏及尾尖的成纤维细胞转分化为诱导性心肌细胞(iCM[注])。美国科学家T.菲尔布亨[注]等人发现Ascl1、Brn2/4、Myt1l、Zic1、Olig2等五种转录因子就能使成纤维细胞诱导为兴奋性神经元。
是指一种组织特异干细胞分化为另一种细胞的过程。研究表明,移植到大鼠或灵长类的神经干细胞能够在不同区域进行特异性分化,如可以转分化为肌细胞、造血细胞。骨髓间充质干细胞可转分化为多种细胞,如肌细胞、成骨细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。
个体细胞的发育方向从受精卵开始就受其所处微环境的影响。当个体细胞进入到新的组织中时,不同组织的细胞提供了新的微环境、新的外界信号,使得少量细胞可能实现转分化,向其他细胞系发展。转分化通常发生在胚胎形成的初期,位置相邻近的细胞中,如肝和胰腺在胚胎发育时期处在内胚层中的相邻区域;或是由于某种或某些转录因子表达水平差异,影响细胞的分化发育方向。在正常发育过程中,特定基因在不同胚胎区域中被诱导信号激活,其表达产物调控下一级的基因,诱导不同组织的形成。而这些关键基因表达水平的改变可能引起转分化的发生,如Pdx1具有使肝细胞转分化成胰腺细胞的作用。
转分化的发现更新了组织特异性干细胞只能定向分化的经典理论,对其研究有助于揭示胚胎发育、组织修复、器官纤维化和肿瘤发生等机制。在医学应用领域,转分化的存在意味着组织专一性成体细胞能一定程度上替代胚胎干细胞,从而避开干细胞治疗政策和伦理的障碍,为组织器官修复与重建开辟了广阔的前景。转分化体外诱导模型建立将细胞与个体、体外基因操作与体内生物学功能联系起来。