早在20世纪20年代中期和50年代，苏联科学家在巴甫洛夫条件反射学说原理的启示下，尝试了对机体建立条件反射性免疫反应的实验。但由于技术和方法学上的缺陷，没有引起科学界的足够重视。直到1964年，在G.所罗门和R.穆斯发表的一篇有关应激、情绪和免疫障碍关系的文章中才首次提出心理神经免疫学一词，而真正为这一学科奠定基础并产生重大影响的是1975年R.阿德尔和N.科衡的发现。他们首次在实验室用动物味觉厌恶性条件反射的行为模式诱发了机体条件反射性免疫抑制，证明了脑和行为可以调节免疫功能。

20世纪70年代中期，阿德尔和同事将免疫抑制剂环磷酰胺的注射（非条件刺激）与糖精水的摄入（条件刺激）结合，在单独呈现条件刺激时，造成动物对糖精水的厌恶行为，同时对绵羊红细胞产生的抗体反应明显下降，用条件反射的方法强化了环磷酰胺对免疫反应的抑制。这一免疫反应的抑制与动物的味觉厌恶行为有关，故有人将条件反射性免疫又称为行为免疫。

阿德尔等人的工作在西方引起研究者的极大兴趣和重视。免疫系统在传统上被认为是一个自我调节的独立系统，而脑也因为存在血脑屏障，长期以来被认为是免疫豁免区。阿德尔等人的工作打破了这一传统的观念，引发了研究者对神经与免疫关系的重新思考，其发现被许多研究者在不同的实验室所证实。此后在美国、德国、澳大利亚、加拿大等国相继成立了研究小组专门研究条件反射性免疫抑制，这些研究证明，不论是细胞免疫功能，还是体液免疫功能都能形成条件反射性抑制。各种其他形式的条件反射性免疫抑制如特异性免疫、非特异性免疫、移植免疫、肿瘤免疫等也均能建立条件反射性免疫抑制。20世纪90年代初，研究者又采用卵白蛋白抗原为非条件刺激成功地建立了条件反射性抗体增强的模式，并开始探讨学习行为与免疫增强的关系及其脑机制。

1987年，《脑、行为和免疫》杂志开始发行。1990年5月，第一次国际心理神经免疫学学术大会在意大利佛罗伦萨召开，此后每年召开一次。《脑、行为和免疫》杂志也成为心理神经免疫学领域最具权威、最有影响力的学术刊物。

着重强调心理行为与脑和免疫系统之间的相互作用。它融合了心理学、神经科学、免疫学、生理学、遗传学、药理学、分子生物学、精神病学、行为医学、内分泌学和临床医学等多种学科，在基础研究上，着重于探讨神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态，以及免疫系统的功能如何影响心理行为的机制，如情绪、认知、压力等如何通过影响神经内分泌系统和免疫系统导致疾病或行为异常。在应用研究上，主要探讨心理特征与疾病及免疫功能的关系，应激和应付方式对免疫功能的影响，药物或心理行为干预对疾病的效果及与神经和免疫功能间的关系等。

进入21世纪，心理神经免疫学研究者将注意力更多地转向寻找中枢神经系统、免疫系统和行为相互作用的介导物质。研究发现，已有几十种细胞因子、神经递质、肽类和激素类物质是脑、免疫和神经内分泌三者共享的生物语言。炎性细胞因子在认知、精神疾患，特别是抑郁症中的作用受到密切关注，认为抑郁症是一种心理-神经-免疫紊乱性疾病，机体的免疫系统在抑郁症中具有重要作用。在各种应激和损伤的情况下，中枢神经系统的星形胶质细胞和小胶质细胞通过释放炎性细胞因子导致与抑郁症或其他精神疾患相关的各种行为，神经内分泌和神经生化发生改变。对胶质细胞和神经元间相互作用和调控的认知已成为脑科学和心理神经免疫学研究的重要方向。