偶联抗体兼具了单抗的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性，可在肿瘤组织内释放高活性细胞毒素而提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。

20世纪初，德国医药学家P.埃利希^[注]等提出了“魔术子弹”的推论，旨在寻找能够选择性靶向治病有机体而不产生其他副作用的化合物。偶联抗体（ADC）的概念诞生于1958年，但由于技术不成熟，限制了其发展。随着人源化抗体的进展、细胞毒药物活性的提高及连接子技术的发展，ADC开始迅速发展。2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个靶向CD33的ADC药物Mylotarg上市，用于治疗60岁及以上首次复发、CD33阳性且不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病（AML）患者。Mylotarg上市后，被发现会产生严重的致命性肝损伤且未表现出明显的生存获益，于2010年撤市，后于2017年重新上市，用于治疗新确诊的CD33阳性成人AML，以及对初始治疗无应答的2岁以上儿童的难治性CD33阳性AML。2011年，brentuximab vedotin获批上市用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤；2013年，ado-trastuzumab emtansine获批上市用于治疗HER2阳性乳腺癌；2017年，inotuzumab ozogamicin获批上市，用于单药治疗复发或难治性的CD22阳性成人B细胞前驱急性淋巴细胞白血病（ALL）。2018年，moxetumomab pasudotox-tdfk获批上市，用于治疗至少接受过两次全身治疗、复发或难治性毛细胞白血病（HCL）的成年患者。中国的ADC药物起步较晚，且靶点较为集中，大多为已有上市许可产品的同靶点或单抗产品常用靶点。靶向HER2的ADC药物RC48是中国第一个进入临床研究的ADC药物，具有标志性意义。

偶联抗体采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物连接起来，其主要成分包括抗体^[注]、连接子^[注]和小分子细胞毒药物^[注]。

偶联抗体的设计是成功研制的关键，涉及抗体的特性、内化、适合连接的化学基团，连接子是否可以切割、血浆稳定性，小分子细胞毒药物的选择等。理想的偶联抗体药物设计需要考虑：①抗体选择。靶点清晰，肿瘤细胞高表达，正常组织低表达，抗体结合靶标后能发生细胞内化，非特异性结合少。②连接位点。合适的连接位点，可以是定点连接，也可以是非定点连接。③连接子。在循环中稳定，在细胞内能被释放。④小分子细胞毒药物。高度的药效学作用，无免疫原性，通过修饰能与连接子结合。

小分子细胞毒药物通过连接子与抗体连接组成偶联抗体，抗体部分决定了其靶向性，同时抗体还可介导抗体依赖性细胞杀伤（ADCC）和补体依赖性细胞杀伤（CDC）作用。当ADC与肿瘤细胞表面的抗原^[注]结合后，肿瘤细胞发生内吞，经过胞内体、溶酶体，在溶酶体中分解释放出活性的小分子细胞毒药物，通过破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂发挥作用，从而杀伤肿瘤细胞。除上述常见的作用方式以外，有些ADC药物不进行内化，而在胞外释放，在局部微环境发挥作用。

ADC药物的关键环节包括理想靶点筛选、抗体的结构修饰、小分子细胞毒药物的选择、连接子的设计和优化。ADC药物的理想靶点是指在靶细胞表面大量特异性的表达，而在正常组织或细胞表面低表达或者不表达，同时还需要有一定的内吞速率和内吞转运途径的靶点。选择合适抗体时需要关注抗体的亲和力、偶联后的抗体特性、抗体的修饰（连接位点修饰、糖基化修饰等）。位点专一的ADC偶联技术克服了传统的偶联技术偶联位置、小分子细胞毒药物个数不确定等问题，具有技术优势，比如Thiomab技术引入了半胱氨酸，不会改变抗体特性，可以提高耐受性、降低系统毒性；引入含有叠氮基、酮基、炔基等官能团的非天然氨基酸；通过基因工程技术引入能被转谷氨酰胺酶、糖基转移酶和分选酶A等酶识别的位点，利用酶对底物的特异性实现定点偶联。小分子细胞毒药物具有细胞毒作用强、作用机制明确、可以被修饰且在溶液中稳定存在并充分溶解的特性。