随着20世纪70年代的单克隆抗体和基因工程技术出现，抗体药物在过去的几十年中出现了迅速发展，成为生物药物的主力。1986年，全球第一个治疗性抗体Orthoclone OKT3（Muromonab-CD3，莫罗单抗）由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，这是一种鼠源单克隆抗体药物。然后，抗体药物经历了从鼠源抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体及全人源抗体的演化，技术日益成熟，发展迅速。抗体药物在恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、传染病等重大疾病治疗中发挥了巨大作用，使许多疾病的治疗取得了突破性进展。全球销量排名前10位的药物中，抗体药物多年来都占有一半以上。

单克隆抗体由于对靶标具有高度的特异性，靶向明确、毒副作用小，在药物研发方面具有巨大的优势。但早期的抗体由于免疫源性问题，开发并不顺利。

第一代单克隆抗体药物是鼠源抗体，用抗原免疫小鼠，把免疫小鼠淋巴细胞与骨髓瘤细胞相融合制备杂交瘤，对杂交瘤进行克隆筛选获得针对特定抗原的单克隆抗体。该类抗体的代表是美国FDA批准的第一个抗体药物OKT3，其靶标是T淋巴细胞标记CD3，用于抑制移植免疫排斥。鼠源抗体可以被人体免疫系统所识别，容易触发人抗鼠免疫反应，影响疗效、增加副作用，因此鼠源抗体获得批准的药物品种很少。

第二代抗体药物是嵌合抗体，该类抗体得益于基因工程技术用人IgG的恒定区片段取代小鼠的IgG恒定区片段，保留鼠单抗的可变区序列，形成人-鼠杂合的抗体。利妥昔单抗是此类抗体的一个例子，这是一种靶向CD20的人-鼠嵌合抗体药物，能清除CD20阳性细胞，主要应用于B细胞淋巴瘤等疾病。嵌合抗体的免疫源性比鼠源抗体弱，有效地减少了鼠抗人免疫球蛋白抗体的产生，提高了抗体药物的疗效。但由于保留了鼠源可变区，此类抗体仍然具有较高比例的鼠源序列，具有一定的免疫源性。

第三代抗体药物是人源化抗体，此类抗体将鼠源抗体的互补决定区（CDR）嫁接到人源抗体框架区上，使抗体药物序列中鼠源序列进一步减少，免疫源性进一步降低，有效性和安全性进一步提高。该类抗体的例子是靶向Her-2的曲妥珠单抗，含有约95%的人源序列和5%的鼠源序列。曲妥珠单抗已经用于乳腺癌等多种肿瘤的治疗。

第四代抗体药物是全人源抗体。该类型抗体药物的序列完全来自人源，有多种方法制备全人源抗体，例如用人淋巴细胞噬菌体展示文库、人免疫球蛋白转基因小鼠、人淋巴细胞单细胞基因克隆等技术，都能保证抗体序列完全人源。全人源抗体在理论上能完全消除免疫原性，具有更好的安全性，但实际临床数据显示全人源抗体仍然可以具有一定的免疫源性，因抗体的具体情况而异。在全球范围，第一个获批上市的全人源抗体药物是靶向TNF-α的阿达木单抗，用于关节炎等多种自身免疫疾病。

由于异源抗体的免疫原性问题会严重影响其安全性和疗效，人源化抗体和全人源抗体已经成为在研抗体的主流，尤其是全人源抗体呈现出快速发展的趋势。

抗体药物的结构示意图

抗体药物的作用机制因抗体结构及靶标不同而异，每个抗体药物可以通过一种或多种作用机制发挥对疾病的治疗作用。主要的作用机制包括四类：①拮抗或中和作用。抗体药物能与受体或配体相结合，阻断受体及下游的信号传导，从而抑制相应的细胞功能。此类抗体药物在多种疾病都可以发挥作用，例如阿达木单抗拮抗炎性细胞因子TNF-α，抑制TNF-α受体信号传导，治疗类风湿关节炎等自身免疫疾病。在肿瘤免疫领域，抗PD-1或抗PD-L1抗体能抑制免疫检查点分子PD-1信号，增强机体免疫反应。在传染病领域，抗体药物能阻止病毒与细胞结合，抑制病毒感染，治疗传染病。②激动作用。有的抗体能激活靶分子，诱导靶分子（如细胞表面受体）发生信号传导，实现药理作用。例如，抗体可以激活死亡受体（DR4或DR5），诱导肿瘤细胞凋亡，实现治疗肿瘤的目的。③效应作用。抗体与细胞表面的抗原结合后可以通过Fc的作用招募相关的效应细胞，例如NK细胞、巨噬细胞等，实现对肿瘤细胞的清除杀伤。抗体也可以招募补体，激活补体发生补体反应，杀伤靶细胞。④偶联物作用。抗体药物可与具有生物学活性的分子相偶联，但抗体到达靶部位后通过偶联物而起作用。例如，在肿瘤抗体药物中，抗体可以与小分子毒素、同位素、生物毒性等偶联，当抗体识别肿瘤细胞后，通过毒素等偶联物杀伤肿瘤细胞。已有多个抗体-药物偶联（ADC）药物上市。

通过基因工程技术，可以对单克隆抗体进行工程化改造，获得常规抗体所不具有的功能，这是抗体药物发展的热点领域。

双特异抗体是由两个抗原结合域组成的基因重组抗体，可以识别两个抗原或者抗原表位，实现普通单一靶向抗体所不能实现的功能。例如，Her2/Her3双功能抗体可以同时识别Her2和Her3抗原，与单一Her2靶向抗体相比，此双功能抗体可以提高肿瘤治疗的效果，而且可以应用于更多的病人。CD3/CD19双功能抗体可以在使CD19阳性肿瘤细胞与CD3阳性T淋巴细胞发生偶联，诱导T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

通过抗体工程，可以利用抗体片段，及抗体片段的组合，开发具有临床作用的抗体药物和诊断试剂。例如，可以构建分子量较小的抗体分子，包括单链抗体、单域抗体、抗体可变区（Fab）片段等，这些抗体片段的分子量较小，对机体组织具有较好的渗透性，能更好地用于肿瘤治疗或诊断。

利用抗体工程技术，可以获得更多的抗体来源。可以用噬菌体展示技术、酵母展示技术等技术筛选或优化单克隆抗体，获得全人源抗体。利用抗体工程，不仅可以开发人源抗体或鼠源抗体，也可以开发特殊的抗体，如单域抗体等。对亲和力较弱的抗体，也可以通过抗体技术进行抗体成熟，使其达到理想的亲和力。

抗体药物具有特异性强、毒副作用小和疗效显著等优点，成为全球制药企业研发的热点，在药物研发领域将具有越来越重要的地位。但抗体药物存在研发周期长、生产工艺复杂、生产成本高、价格昂贵等问题，这些问题一定程度上限制了抗体药物的广泛应用，尤其是在发展中国家。