将肿瘤疫苗接种后,可刺激机体免疫系统,激发或增强机体抗肿瘤的特异性细胞免疫和体液免疫应答,防止肿瘤的生长、扩散和复发,以达到预防肿瘤、控制甚至清除肿瘤的目的,属于特异性主动免疫防治策略。
用于某些特殊肿瘤发生有关的病毒成分或基因制备的疫苗,或者用肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen; TSA)、肿瘤相关抗原(tumor associated antigen; TAA)或抗原肽、编码基因等制备的疫苗。
将肿瘤疫苗接种后,可刺激机体免疫系统,激发或增强机体抗肿瘤的特异性细胞免疫和体液免疫应答,防止肿瘤的生长、扩散和复发,以达到预防肿瘤、控制甚至清除肿瘤的目的,属于特异性主动免疫防治策略。
根据肿瘤疫苗的来源,可分为细胞性疫苗、亚细胞疫苗、分子疫苗、基因疫苗等。①细胞性疫苗,主要包括灭活处理的肿瘤细胞疫苗(丧失致瘤性,但仍保持其免疫原性)、基因修饰的肿瘤细胞疫苗(在细胞疫苗中转入诱导免疫应答的细胞因子如IL-2、IL-4和GM-CSF等编码基因,或共刺激分子如B7、CD40的编码基因,以达到增强疫苗免疫原性的目的)、树突状细胞(dendritic cell)–肿瘤细胞嵌合体疫苗、肿瘤抗原(肽)或基因修饰的DC疫苗等。②亚细胞疫苗,用从肿瘤细胞或经基因修饰的肿瘤细胞裂解物中提取的成分制备的肿瘤疫苗。③分子疫苗,主要包括重组肿瘤抗原疫苗、肿瘤抗原肽疫苗等。④基因疫苗(genetic vaccine),指应用基因工程技术将编码肿瘤抗原或相关分子的基因构建重组真核表达载体(重组病毒或质粒DNA),再将载体直接注入机体,借助载体本身和机体内的基因表达系统表达出目的抗原,从而诱导机体的抗肿瘤特异性免疫应答。
肿瘤预防性疫苗是用与某些特殊肿瘤发生有关的病毒或基因制备疫苗,接种于具有遗传易感性的健康人群,进而可以控制肿瘤的发生。例如,人乳头瘤病毒(HPV)感染与宫颈癌有着密切关系,是宫颈癌的重要致病因子,几乎所有的宫颈癌都与HPV感染有关。临床试验证实接种HPV疫苗可有效预防HPV感染引起的宫颈癌及生殖器癌前病变,宫颈癌HPV疫苗成为世界上第一个上市的预防性肿瘤疫苗。美国食品药品监督管理局(FDA)已认证上市的HPV预防性疫苗属于亚单位疫苗,由HPV病毒衣壳蛋白L1或L1与L2组成,在细胞内可自我组装成病毒样颗粒(VLP),由于VLP只含病毒抗原,不含病毒DNA,具有免疫原性的同时,不会导致病毒感染或诱发癌症,使用安全。
肿瘤治疗性疫苗是用TSA或TAA或肿瘤抗原肽、编码基因等制备的疫苗,肿瘤治疗性疫苗可以独立地治疗肿瘤,也可与手术及放、化疗结合,具有疗效高、特异性强、不良反应小等优点,尤其对于中晚期已经发生转移的恶性肿瘤而言,它具有独到的治疗作用,故在肿瘤综合治疗中占有重要地位,成为研究的热点之一。主要用于化疗后的辅助治疗。现在普遍认为肿瘤疫苗治疗的意义远大于预防。肿瘤治疗性疫苗面临的巨大挑战是肿瘤自身的免疫逃逸机制,因此未来的治疗性疫苗发展方向是克服这些免疫逃逸机制,如联合应用共刺激分子、促细胞免疫应答的细胞因子、Toll样受体的激动型配体或其他分子佐剂等来提高其免疫效果。其中基于TSA的肿瘤疫苗策略可以启动以肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte; CTL)反应为主的抗肿瘤效应,有效打击肿瘤,防止转移、复发且不伤及无关组织,其抗肿瘤特异性和免疫记忆性是其他方法所不能比拟的。
已进入临床试验的代表性的肿瘤疫苗包括:①正在HLA-A2+的非小细胞肺癌患者中进行的大规模随机Ⅲ期临床试验,使用的是一个编码睾丸癌抗原的重组蛋白(MAGE-A3),联合脂质结合Toll样受体4和TLR9激动剂构成的ASO2B佐剂。从最初的Ⅱ期实验结果显示有部分(27%)患者生存期得以延长,但没达到统计学意义。②肿瘤疫苗PROSTVAC是一种重组痘苗病毒,将编码前列腺特异性抗原和黏附分子B7-1,ICAM-1和LFA-3的基因重组至一种类似痘病毒的载体中,同时使用GM-CSF作为佐剂。Ⅱ期临床试验结果显示:虽然接种该疫苗对无进展生存并没有影响,但对总的生存是有益的。美国FDA批准了一个负载肿瘤特异抗原的树突状细胞疫苗Provenge,临床试验证实这种药物可以延长病人生命4个月,2010年获准用于治疗去势治疗无效的转移性前列腺癌。