该病与遗传缺陷有关，分三型：①高铁血红蛋白还原酶先天性缺乏，是一种少见的常染色体隐性遗传病。②常染色体显性遗传有关的高铁血红蛋白血症，红细胞的谷胱甘肽合成受到抑制，使NADH-依赖性高铁血红蛋白还原酶系统的作用下降。③异常血红蛋白，血红蛋白分子中的球蛋白部分由于先天性结构改变导致高铁血红蛋白血症，称为血红蛋白M病。

某些化学品、药品（如亚硝酸盐、苯胺、百草枯、氨苯砜、苯佐卡因、硝酸甘油、硝普钠、磺胺、伯氨喹、丙戊酸钠、非那西汀）发挥氧化作用使高铁血红蛋白生成过度，超出了高铁血红蛋白转化为血红蛋白的最大速率。

高铁血红蛋白中一个或多个铁离子处于氧化状态（Fe³⁺），因此无法与氧气结合，同时高铁血红蛋白可以增强血红蛋白与氧气的亲和力，使氧离曲线左移，从而造成功能性贫血及组织缺氧。

以发绀（氧疗无效）、呼吸困难、头晕为常见表现，严重者可致死亡。患者血液呈棕褐色，低脉搏血氧饱和度（SpO₂）与高动脉血氧饱和度（SaO₂）。

自幼发生的无症状性发绀或接触氧化性药物、毒物后发生的发绀应考虑高铁血红蛋白血症。

轻者一般不需治疗，重症（浓度＞30%）应迅速使用亚甲蓝，合并贫血、脓毒症、心肺基础疾病的重症患者，即使较低的高铁血红蛋白水平也能引起临床症状，应引起重视。对亚甲蓝有禁忌的患者，可使用维生素C或输血等治疗。严重症状者，可采用换血治疗。