晋怀帝登位后改元永嘉，其时八王之乱尚未结束，西晋的统治体系正在崩溃，内徙胡族势力已经崛起。303年起，巴氐流民帅李特、李雄父子及南匈奴部族首领刘渊已相继在成都、山西一带割据建政，屡败晋军。永嘉二年（308）刘渊称帝，定都平阳（今山西临汾市），即十六国时期的前汉政权。活跃于河北的胡汉豪酋石勒、王弥等纷纷携众投奔，刘渊均善加接纳，授以官爵，命其四出徇地，扩张势力。

永嘉四年，刘渊去世，第四子刘聪在政变中继位。在此前后，其大将刘曜、王弥、石勒等率部攻掠河北、河南，逐渐形成了围攻西晋都城洛阳之势，西晋守将纷纷败退。其时洛阳朝政为东海王司马越所掌控，诸王及各地方镇与之矛盾重重。为平息朝野不满，抵御已陷襄城（今河南襄城）的石勒，司马越征调天下兵马，自率大军进抵许昌，并以行台自随处理朝政。晋怀帝留于洛阳，宫城守御空虚而饥馑交加，又久忿司马越行事专擅，遂于永嘉五年正月起下诏讨伐。三月，司马越病逝，王衍代其统军，大败于闻讯来攻的石勒，将士与随军官员死者10余万，宗室诸王48人亦一并被害。六月，王弥、刘曜之军攻破洛阳，烧杀抢掠，留守官员民众死者3万余人，晋怀帝及妃后、侍臣等皆被刘曜追获，掳至平阳。都城洛阳的陷落和怀帝被掳标志了永嘉之乱的顶峰，其尾声则是永嘉七年正月，晋怀帝在平阳被刘聪杀害，晋臣贾疋等在长安推立秦王司马邺为帝，至316年被刘曜攻占并掳至平阳，次年亦被刘聪杀害，西晋灭亡。

永嘉大乱之中，北方地区战火连绵，盗贼四起，民不聊生，胡酋豪帅纷纷割据，所到之处大肆杀掠，生灵涂炭。中原士庶不得已转辗流徙于各地，其中大量徙至江南尤其是形势相对安定的江东地区，史称“永嘉南渡”。永嘉之乱的另一后果，是永嘉元年，依附于东海王司马越的琅邪王司马睿被任命为安东将军、都督扬州诸军事，在王导、王敦等辅助下，联合南渡士人和吴地大姓经营江东，并于愍帝死后正式建立了东晋。