主要包括脑啡肽（enkephalin; ENK）、内啡肽（endorphine; EP）和强啡肽（dynorphin; Dyn）三大家族，约有20多个家族成员。阿片（opium）也称鸦片，是一种毒品，是由罂粟科植物未成熟果实中的液汁经干燥而制成的物质，其中含20多种生物碱，如吗啡（morphine）、可待因（codeine）和罂粟碱（papaverine）等，具有镇痛、催眠、镇咳、抑制呼吸、止泻（产生便秘）、缩瞳、镇静、产生欣慰感等作用，并在长期反复使用后可发生成瘾。人类使用阿片的历史极为久远，最早可追溯到公元前3300～3400年，当时生活在两河流域（今伊拉克境内）的苏美尔人（Sumerian）发现、使用并开始种植罂粟科植物，他们称之为“快乐的植物”。在漫长的人类医学史上，阿片一直被用作镇痛药或麻醉剂。

中国药理学家邹冈和张昌绍^[注]在20世纪60年代将微量吗啡注入家兔脑内，发现吗啡具有持久而显著的镇痛作用，提示脑内可能存在内源性吗啡样物质及其相应受体。1973年，瑞典学者L.E.阿佩伊伦和L.泰雷纽斯（在小鼠），美国学者C.B.珀特和S.H.斯奈德（在大鼠），以及美国学者E.J.西蒙等（在大鼠）几乎同时在各自的实验室发现并报道哺乳动物脑内存在阿片受体。此后不久，英国学者J.休斯等在1975年首次报道从猪脑中分离并鉴定了两种脑啡肽，即甲硫氨酸-脑啡肽（methionine-enkephalin; M-ENK）和亮氨酸-脑啡肽（leucine-enkephalin; L-ENK）；美国学者C.H.利和D.钟于1976年报道了他们从骆驼垂体中分离到β-内啡肽（β-endorphine; β-EP）；美国学者A.戈尔茨坦等在1979年则报道了他们从猪垂体中提取出强啡肽。在此后的几十年间，在人和动物体内的内源性阿片肽（简称内阿片肽）新成员和非肽类内阿片样物质陆续被发现，种类已达数十种。长期以来，内阿片肽一直被认为主要存在或来源于中枢神经系统。自20世纪90年代以来，人们发现免疫系统也能产生阿片肽，此外还发现内阿片肽广泛分布于心血管、呼吸、内分泌、泌尿、消化、生殖等系统和周围神经系统，它们可作为一种神经调质或神经递质或神经内分泌激素发挥其生理和病理生理学作用。

此外，法国学者C.莫勒罗等在1994年在人脑分离克隆到一种新的阿片受体，也通过降低环腺苷酸（cAMP）水平而发挥作用，由于当时尚未知其配体和功能，故称为孤儿阿片受体样受体（orphan opioid receptor-like receptor; ORLR）。随后于1995年，瑞士学者R.K.赖因斯海德等和法国学者J.C.默尼耶等几乎同时发现了17肽的ORLR内源性配体，因其N端氨基酸残基为苯丙氨酸（Phe; F），C端氨基酸残基为谷氨酰胺（Gln; Q），因而命名为孤啡肽（orphanin FQ; OFQ）。ORLR广泛分布于中枢神经系统，但在外周组织的分布不如阿片受体广泛。孤啡肽主要分布于中枢神经系统。1997年，美国学者J.E.扎迪纳等在牛脑内发现了又一种新的内阿片肽，即内吗啡肽（endomorphin），它有两种不同的分子结构，分别为内吗啡肽-1和内吗啡肽-2，由于它与μ受体亲和力高于任何一种已知的内阿片肽，故被认为是真正的μ受体天然配体。

内阿片肽，和体内其他活性肽一样，一般都首先由基因编码而生成一个前体大分子，然后经过一定的酶切和修饰等加工处理后才形成最终的活性形式。三大家族内阿片肽分别来自不同的前体：ENK的前体是前脑啡肽原（preproenkephalin; PPE），EP的前体是前阿黑皮素原（pre-pro-opiomelanocortin; POMC），Dyn的前体是前强啡肽原（preprodynorphin; PPD），也称前脑啡肽B。阿片肽的灭活主要通过酶促降解的方式实现。

ENK家族的主要活性成分（M-ENK和L-ENK）均为五肽，即由5个氨基酸残基构成的小肽。脑啡肽在脑内分布极为广泛，是脑内分布最广的内阿片肽，在杏仁核、纹状体、苍白球、下丘脑、延髓和脊髓中含量较高，其中以纹状体的含量为最高。此外，在外周自主神经节和肾上腺髓质中也有分布。脑内大部分ENK能神经元是构成局部回路的短轴突中间神经元，也见于一些较长通路中。EP家族的主要成员是β-EP，由31个氨基酸残基组成，主要分布于腺垂体、下丘脑、杏仁核、丘脑、脑干和脊髓等处。位于下丘脑弓状核的β-EP能神经元，其纤维投射到正中隆起、终纹床核、室旁核、杏仁核、隔核、中脑中央灰质、脑桥的蓝斑和臂旁核等处。Dyn家族成员主要有强啡肽A（Dyn-A，为17肽）和强啡肽B（Dyn-B，为13肽）两种，它们在脑内的分布与ENK多有重叠，但其浓度低于ENK。在个别脑区，如中脑黑质和海马，Dyn的分布则多于ENK。

自1973年人们在哺乳动物脑内证实存在阿片受体以来，已发现的阿片受体有μ、δ、κ、σ和ε受体5种，其中μ受体有μ₁和μ₂受体亚型，δ受体有δ₁和δ₂受体亚型，κ受体有κ₁、κ₂和κ₃受体亚型。阿片受体均为G蛋白偶联受体，主要通过降低细胞内第二信使cAMP水平而发挥作用。这些受体除分布于脑组织外，几乎遍及全身各处。各种内阿片肽对各种类型的阿片受体具有高低不等的亲和力（见图），表现为不同程度的选择性（见表）。

箭杆的粗细程度大致表示出该阿片肽与箭头所指向的阿片受体的亲和力程度内阿片肽与阿片受体的亲和力示意图

内阿片肽的生理作用极为广泛，而且十分复杂，这是因为体内存在多种阿片受体，且有多种受体亚型；不同配体与不同受体之间存在交叉重叠，且亲和力高低不等。在整体情况下，内阿片肽可在机体受到多种强烈刺激，如遭遇电击、休克、麻醉、手术等应激刺激时释放，针刺等生理刺激也可引起释放。

阿片肽的生理作用几乎涉及全身各系统器官，以下扼要介绍其主要部分。

ENK、EP和Dyn三大家族均有镇痛作用，其中以β-EP的镇痛作用为最强。ENK和β-EP产生镇痛效应的作用部位包括脑和脊髓，但β-EP的作用部位主要在脑内，尤其在中脑中央灰质；α-EP和γ-EP作用于脑和外周均不产生镇痛效应；于脑室内注入M-ENK或L-ENK仅出现短暂的镇痛效应；Dyn产生镇痛效应的作用部位主要在脊髓，而当它作用于脑内时则能对抗由吗啡引起的镇痛效应；OFQ产生镇痛效应的情况与Dyn相似。

在一些与心血管活动调节有关的脑区，如延髓头端腹外侧区、孤束核、疑核、迷走运动背核、臂旁核等，均有密集的阿片受体分布，表明阿片肽参与心血管活动的中枢调节。应激、内毒素、失血等强烈刺激可引起垂体释放β-EP，使交感神经活动受抑，血压降低；而非选择性阿片受体拮抗剂纳洛酮可逆转休克，因而认为β-EP可能参与应激状态下休克的发生。针刺穴位也可引起脑内阿片肽释放，可能是针刺治疗高血压的机制之一。阿片肽也能作用于外周组织的阿片受体。心血管系统中的阿片肽主要是ENK和Dyn。在心脏，它们主要分布于心房、心室和心内特殊传导系统和血管壁的神经纤维内，可能与去甲肾上腺素共存，对心率、心肌收缩力和心内兴奋传导均有影响。在血管，阿片肽可与交感缩血管神经末梢的接头前膜阿片受体结合，减少末梢递质去甲肾上腺素的释放，结果使血管舒张，血压降低。OFQ可引起大鼠血压降低、心率减慢和心输出量减少。

在低位脑干的一些与呼吸运动调节有关的脑区（包括孤束核、疑核、臂旁核等）富含ENK能和β-EP能神经元及其神经末梢和阿片受体。延髓腹外侧浅表面的化学敏感区（即中枢化学感受器所在部位）对阿片肽十分敏感，阿片肽能降低其对二氧化碳（CO₂）的反应性，从而对呼吸产生抑制效应。同样在外周化学感受器，尤其是颈动脉体化学感受器，阿片受体密度也很高，阿片肽可抑制因缺氧而引起的反射性呼吸兴奋，因而也是其抑制呼吸的重要机制。ENK和β-EP抑制呼吸的不同点是，前者对中枢和外周化学感受器均有同样强大的抑制作用，而后者则主要作用于中枢化学感受器。此外，肺组织内也有阿片受体存在，故阿片肽可作用于肺组织而抑制呼吸。发生应激和缺氧时，常引起内β-EP释放而抑制呼吸。ENK和β-EP的呼吸抑制作用可被纳洛酮所阻断。OFQ能抑制呼吸道平滑肌收缩。

在调控腺垂体激素分泌的下丘脑，阿片受体和阿片肽的分布极为密集；在调控神经垂体激素释放的垂体中间叶，β-EP含量也很丰富。β-EP可促进腺垂体分泌促肾上腺皮质激素、催乳素和生长激素。发生应激时，血液中的内阿片肽和上述这些应激激素水平的升高完全平行。垂体中间叶的β-EP水平与血管升压素的释放之间存在反馈调节。

延髓后缘区（area postrema; AP）、孤束核和迷走运动背核等处的阿片受体参与调节胃肠运动、恶心、呕吐等消化系统活动。在小鼠脑室内注入ENK可明显抑制胃肠运动，引起便秘；在猫脑室内注入ENK可引起呕吐；而在犬肝动脉内注射ENK可明显刺激胃酸和胃蛋白酶原的分泌。大鼠肠道内有NOPR mRNA的表达。OFQ能抑制由电刺激引起的大鼠肠道平滑肌收缩，抑制神经递质乙酰胆碱的释放。

在淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞膜上存在阿片受体。阿片肽能在诸多方面影响机体免疫功能，包括抗体的产生，自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞和细胞毒性T细胞的活性，混合的淋巴细胞反应，多种细胞因子和前列腺素的产生，调节肥大细胞的脱颗粒以及中性粒细胞的趋化性等。OFQ在中枢神经系统和外周组织的免疫反应有所不同，如在麻醉大鼠，OFQ可产生和促进炎症反应，在肠系膜血管，出现血管舒张、大分子漏出和白细胞黏附。相反，在脑室内注入OFQ则可减少腹腔巨噬细胞产生细胞因子。

内阿片肽和阿片受体还参与机体多方面生理活动和病理生理过程的调控，如对神经系统发育、摄食行为、躯体运动、体温调节、惊厥发作、精神和情绪、睡眠和觉醒、学习和记忆，以及生殖等的调控。

阿片类物质是疗效显著的镇痛剂，但经反复使用后其效应将减弱，必须加大剂量后才能达到原先的效果，久之便会产生耐受。长期使用阿片类药物，尤其是吗啡和海洛因，可产生对药物的依赖，一旦停止使用就会产生戒断症状：即出现烦躁不安、失眠、疼痛加剧、肌肉震颤、呕吐、腹痛腹泻、瞳孔散大、流泪流涕和出汗等，若给药则症状立即消除。如果长期大剂量滥用毒品便可导致成瘾。成瘾是泛指不能自制并不顾其消极后果地反复将某种物品摄入体内；在药理学中是特指连续反复多次使用毒品所造成的慢性中毒。毒品成瘾与脑内的奖赏系统（中脑外侧被盖核-前脑伏隔核多巴胺递质通路）激活有关，该系统激活后能增加脑内多巴胺对伏隔核D₃受体的刺激。成瘾者在接受治疗后有明显的复发倾向，这可能与前内侧皮层、海马和杏仁核（与记忆有关）至伏隔核的谷氨酸能兴奋性纤维投射有关。