1722年出版。1720年，法国马赛爆发瘟疫，英国报纸纷纷报道，这让民众想起1665年那场源自荷兰、席卷整个伦敦的大劫难。关心时政的笛福敏感地捕捉到了民众关注的热点，于是将自己对世事的评论与瘟疫虚构想象结合起来，写就这部作品。伦敦发生瘟疫时，笛福才5岁，因此他借助历史文献、他人回忆录及口头传说，假借一位鞍具商H.F.的名义，以第一人称叙述再现了那场人间劫难。

小说开篇交代了H.F.是伦敦市民，因为买卖所累，没有随着那些有钱人逃离伦敦。再加上后来他需要照看兄弟的房子和买卖，因此被迫冒着染上疾病的危险多次穿行伦敦市井，目睹了各种悲惨凄楚景象，成为这场大劫难的可靠见证人和忠实记录者。小说不仅聚焦受难民众在劫难面前的遭际，而且关注社会各阶层民众的自救。灾难面前，有人趁火打劫，有人济困扶危，瘟疫是对每个人品性的考验。大难当头，权贵避祸他处，平民彼此扶助，劫难是对社会问题症结的检视。

笛福对瘟疫中的人性善与恶做了全景式描绘，但他满怀人道主义，对因求生所需的不当行为予以更多的同情。这部作品出版后，很长一段时间被认为是真实的回忆录。虚构与真实的界限在小说中难以辨别。这部作品令人称道之处在于他的虚构故事从个人和社会两个维度切合读者的真实经历，呈现出一个有信仰与担当、勇于面对劫难、积极自救的个人（H.F.）和一个卑劣与高尚交织、堕落与自救并存的社会。笛福的这部作品对后世以瘟疫为主题的文学有直接影响，在20世纪被改编成影视剧。