交叉反应的确定，有赖于人们对抗原特异性表位的认识。早在1917年，美籍奥地利裔免疫学家K.兰德施泰纳采用人工合成的抗原，证实抗原-抗体反应的特异性，提出了抗原表面分子结构与抗原特异性有关的理论。1920年，兰德施泰纳又进一步利用半抗原抑制试验分析抗原-抗体结合位点，即将已知分子结构的半抗原添加到完全抗原与抗体的反应体系中，如果半抗原能够封闭相应的抗原-抗体反应，则表明该完全抗原具有与半抗原相同或相似的抗原表位。

完全抗原与半抗原关系的阐明，奠定了人们对交叉反应免疫本质的认识，即抗原分子表面存在能与抗体特异性结合的部位，称作抗原表位。一种抗原物质可以有多种抗原表位，不同的抗原物质可以有相同或相似的抗原表位（见图）。因此，交叉反应现象的产生与下列因素有关：①共同抗原——在不同物种体内存在的某些生物大分子具有相同的抗原结构。②共同抗原表位——结构不同的生物大分子上存在相同的抗原表位。③相似抗原表位——结构不同的生物大分子上存在部分空间构象相似的抗原表位，可以和同一种抗体的互补决定区相结合。借助交叉反应，人们可以制备异源疫苗，也可以借助血清学交叉反应诊断致病微生物感染性疾病，但血清学交叉反应也是引起机体自身免疫病的重要原因。

交叉反应示意图