免疫功能的强弱与肿瘤的发生具有十分密切的关系:免疫系统可通过多种免疫效应机制杀伤或清除肿瘤细胞而使机体保持健康,但肿瘤细胞也能通过多种免疫逃逸机制抵抗或逃避免疫系统对肿瘤细胞的杀伤或清除进而发生肿瘤。
肿瘤免疫应答
免疫系统对肿瘤细胞产生免疫应答反应进而清除肿瘤细胞的功能。
- 英文名称
- tumor immune response
- 所属学科
- 现代医学
不同的个体,由于肿瘤细胞的组织来源和发生方式等不同,其免疫原性强弱有很大差别,机体对其所产生免疫应答的强度和方式均不一样。宿主本身的免疫功能,对于肿瘤免疫应答也有十分关键的影响。而随着肿瘤细胞在体内的增殖,肿瘤细胞会反过来通过多种方式抑制机体对肿瘤的免疫应答反应。因此,不仅不同个体之间的肿瘤免疫应答不一样,即使是同一个体在肿瘤发生的不同时期,其免疫应答的强度和方式也有区别。
机体对肿瘤免疫应答的方式也比较复杂,并存在明显的个体差异。肿瘤发生后,机体产生的针对肿瘤的免疫应答符合免疫应答的基本原理,包括固有免疫应答和适应性免疫应答,适应性免疫应答还包括细胞免疫和体液免疫。大多数情况下,当体内有细胞恶变时,固有免疫应答可发挥第一线的抗肿瘤作用,若固有免疫应答不能阻止肿瘤的发生,特异性免疫应答将发挥其抗肿瘤作用,从而保证机体的健康。细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力,体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用,而宿主对肿瘤的免疫应答效应是细胞免疫和体液免疫的综合结果。
机体内突变的细胞能够激发机体的多种抗肿瘤免疫效应细胞发挥其抗肿瘤效应。固有免疫效应细胞,包括自然杀伤细胞(natural killer cell; NK细胞)、巨噬细胞和γδT细胞以及NKT细胞等首先发挥杀伤作用。其中NK细胞是早期抗肿瘤的重要细胞,是机体抗肿瘤的第一道防线。NK细胞在趋化因子作用下迁移至突变细胞或肿瘤细胞,能够识别突变细胞或肿瘤细胞表面的相关受体,受到激活并发挥细胞毒效应。NK细胞可通过与细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte; CTL)类似的方式杀伤靶细胞,这些方式包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-Mediated cytotoxicity; ADCC)途径、 Fas/Fas配体途径、穿孔素-颗粒酶途径以及通过黏附分子结合靶细胞、再释放肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor; TNF)等细胞因子杀伤靶细胞的途径。巨噬细胞在抗肿瘤免疫过程中具有双重作用:一方面,巨噬细胞可通过提呈肿瘤抗原诱导特异性抗肿瘤免疫应答,活化的巨噬细胞也可非特异吞噬和销毁肿瘤细胞或通过ADCC杀伤肿瘤细胞,还可通过分泌TNF、NO等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞;另一方面,巨噬细胞也被肿瘤细胞分泌的某些物质驯化,成为免疫抑制性巨噬细胞,能促进肿瘤的发展。固有免疫效应细胞如果不能抑制突变细胞或肿瘤细胞的生长,这些细胞上所表达的肿瘤抗原还可激发机体适应性细胞免疫功能,特别是其中的CTL在机体抗肿瘤过程中发挥着主力作用,其杀伤机制与NK细胞类似。
免疫细胞在激活过程中还能产生不同种类的免疫分子发挥抗肿瘤效应,其中,适应性免疫系统激活后产生的抗体也具有一定的抗肿瘤功能,但总体来说,由于肿瘤抗原的抗原性普遍较弱,在肿瘤患者体内自然产生的抗体并不是抗肿瘤免疫的重要效应因素。相反,在某些情况下,肿瘤特异性抗体反而会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的杀伤作用,该现象的作用机制尚不清楚。其他非特异性免疫分子包括干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子、补体分子以及多种酶类也具有抑制或杀伤肿瘤细胞的作用,也是机体抗肿瘤的免疫机制之一。
免疫系统就如同社会中的警察,随时在与突变细胞乃至肿瘤细胞这些坏分子作斗争。但是,这些突变细胞乃至肿瘤细胞也时刻在通过自身的改变甚至反过来抑制或破坏免疫系统,以抵抗免疫系统对其杀伤和清除,即所谓的肿瘤的免疫逃逸。肿瘤的免疫逃逸机制极为复杂,与多种因素包括肿瘤细胞本身、肿瘤微环境和宿主免疫系统等有关。故此尚无得到公认的肿瘤免疫逃逸理论。
肿瘤细胞表达的肿瘤抗原以及主要组织相容性复合体Ⅰ类(major histocompatibility complex Ⅰ; MHCⅠ)分子减少或缺失,表达的共刺激分子减少而共抑制分子增多等,均使得肿瘤细胞不能有效激活免疫应答反应;肿瘤细胞还能表达或分泌免疫抑制分子包括转化生长因子-β(transforming growth factor-β; TGF-β)、白细胞介素-10(interleukin-10; IL-10)、IL-33等发挥强大的免疫抑制作用,抑制机体产生抗肿瘤免疫应答;肿瘤细胞还可高表达多种抗凋亡分子,如B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2; Bcl-2)等,不表达或弱表达Fas等凋亡诱导分子,而抵抗CTL等诱导的凋亡,逃避免疫细胞对其的杀伤。肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生抑制性细胞包括调节性T细胞(regulatory T cell; Treg)和髓系来源的抑制性细胞以及肿瘤相关巨噬细胞等抑制机体的抗肿瘤免疫应答。肿瘤局部的微环境极为复杂,肿瘤细胞产生的免疫抑制因子、诱导产生的免疫抑制细胞以及这些免疫抑制细胞产生的免疫抑制因子等对于免疫效应细胞具有强大的抑制功能,使得这些效应细胞不能发挥抗肿瘤作用。此外,机体的免疫功能状态影响着人体的抗肿瘤能力。这些极为复杂的因素导致了肿瘤的发生。
扩展阅读
- 曹雪涛.医学免疫学.7版.北京:人民卫生出版社,2018.
- 曹雪涛,何维.医学免疫学.3版.北京:人民卫生出版社,2015.