生于库库塔地区罗萨里奥镇土生白人地主家庭，卒于圣菲波哥大。1810年7月，波哥大爆发反对西班牙殖民统治大暴动，桑坦德尔参加起义军。1815～1816年，指挥起义军抗击西班牙殖民军的进攻，失利。1817年初，率领东部平原起义军加入S.玻利瓦尔的军队，屡建战功。1818年晋升少将，成为玻利瓦尔的得力副手。1819年8月7日在波亚卡战役中表现突出，晋升为中将。同年12月哥伦比亚共和国成立后，被任命为副总统。1827年以前，代替玻利瓦尔行使总统职务。后因政治上的分歧，与玻利瓦尔发生冲突。桑坦德尔主张建立联邦政府，实行自由改革；玻利瓦尔则主张建立中央集权政府。1828年桑坦德尔被指控参与谋害玻利瓦尔，被判死刑。后改判流放，先后流亡欧洲和美国。1830年哥伦比亚共和国瓦解，次年哥伦比亚改称新格拉纳达共和国。1832年桑坦德尔被选为总统，积极发展加工工业和世俗教育。1837年任期满后为参议员。

主要著作有《政治书信》《同解放者分歧史》等。