1927年8月，中共中央决定设立南方局，张国焘为书记，9月改由张太雷为书记，领导广东、广西、闽南及南洋一带党组织，同年秋撤销。1930年8月，南方局又在香港成立，罗登贤为书记，于次年初撤销。1938年秋召开的中共六届六中全会决定撤销长江局，设立南方局。1939年1月，中共中央南方局在重庆正式成立，周恩来为书记，周恩来、博古、凯丰、吴克坚、叶剑英、董必武等组成常委会，设立组织部、宣传部、妇女运动委员会、青年工作委员会、统战工作委员会、文化工作委员会、国际问题研究室、华侨工作组、南洋工作组、敌后工作委员会、社会部、秘书处等内部组织机构。毛泽东将南方局成立初期的工作方针确定为：巩固党，深入群众，向中层阶级发展统一战线。南方局领导四川、云南、贵州、湖北、湖南、广东、广西、江苏、江西、福建以及香港、澳门地区的党组织，组织华南、西南地区的人民抗日武装斗争。1943年，周恩来返回延安后，由董必武为代理书记主持工作。1944年11月，在重庆成立“工作委员会”主持原南方局工作，王若飞为书记。1945年底，重新成立南方局（在重庆称重庆局），董必武为书记，至1946年5月迁往南京，改称中共中央南京局。南方局积极在南方各省推动抗日民族统一战线工作，以《新华日报》《群众》周刊为阵地，宣传中国共产党的抗日主张，推动国统区的抗日民主运动，进行国际统战工作，与外国驻华机构、国际友人建立了密切联系，为抗战胜利作出了突出贡献。