脂质体制备技术主要分为被动载药脂质体制备技术和主动载药脂质体制备技术。

通常适用于能与脂类物质尤其是磷脂发生强烈相互作用的脂溶性或亲脂性药物。对于与磷脂无相互作用且无法采用主动载药技术的药物，可选择被动载药法制备脂质体。通过调节制备温度或磷脂浓度等方法，提高药物的包封率和脂质体的载药量。

将脂质和脂溶性药物混合溶于氯仿或其他有机溶剂并置于圆底烧瓶等旋转容器中，在低温减压条件下蒸发有机溶剂，干燥脂质，并使脂质均匀贴附在烧瓶的内壁形成脂质薄膜，最后加入水相分散形成脂质体。

又称反相蒸发法。是将脂质材料溶于有机溶剂中，加入适量含药水溶液进行超声振荡，形成稳定的油包水（W/O）乳剂，然后通过减压蒸发除去有机溶剂。待体系达到胶态后滴加缓冲液进行旋转蒸发，使器壁上的凝胶脱落。在减压条件下继续蒸发，制得水溶性混悬液，除去未包封的药物，即得大单室载药脂质体。

将脂质和脂溶性药物溶于有机溶剂中构成油相，水相（可含水溶性药物）恒温在有机溶剂沸点以上，然后把油相匀速注射到水相中，搅拌使有机溶剂挥发完全，即制得多室脂质体。其粒径一般较大，不适宜静脉注射给药。多室脂质体再经高压乳匀或超声，可制得载药单层脂质体。注入法常用有机溶剂的选择一般根据药物性质而定，主要有乙醇、乙醚和丙酮等。

可用于脂质体的制备，也可用于脂质体的二次处理。一般先将脂质材料加热至呈熔融态后与水相混合，形成多层脂质乳状液，再经高压均质设备处理可得分布均匀的小粒径脂质体。

如高压均质技术一样，可用于脂质体的制备，也可用于脂质体的二次处理。该法制备脂质体的过程类似于高压均质法，但能比均质法得到更小粒径和更均匀的脂质体分散体系。动态高压微射流技术是基于高压均质技术开发的一种新兴的可批量生产脂质体的技术，常与薄膜分散法、注入法和高压均质法等脂质体制备技术联用，制备粒径小、分布均匀的高包封率脂质体。

图1 动态超高压微射流均质机工作原理示意图

将脂质和待包封药物共同溶解于有机溶剂中，混合均匀后通过旋转蒸发除去有机溶剂，加入一定量的水化介质后，采用超声波处理、分离制得载药脂质体。

在薄膜分散法制备载药脂质体的基础上，利用反复冻融的方法制备适宜粒径和高包封率脂质体的方法。

先将少量含有药物的水相与较多量含有脂质材料的有机溶剂相进行第一次乳化，形成油包水（W/O）初乳；减压除去部分溶剂，然后加较多体积的水相进行第二次乳化，形成水包油包水（W/O/W）复乳，通过减压蒸发的方法除去有机溶剂后，即得载药脂质体。

将脂质薄膜、多室脂质体或单室脂质体与胆酸盐、脱氧胆酸盐等表面活性剂混合均匀，通过离心法、凝胶过滤法或透析法除去表面活性剂，即可获得中等大小的单室脂质体（30～180纳米）。

多室脂质体通过喷雾干燥或冷冻干燥处理，得到干燥、具有良好流动性的颗粒或粉末，即前体脂质体（proliposomes），又称重建脂质体。在该系统中脂质体以前体形式存在，贮存稳定。临用前将脂质体前体与水水合后，即可分散或溶解成多层脂质体，得到的制剂具有脂质体制剂的一系列作用特点。

主要利用超临界流体对温度及压力变化的敏感性、对物质溶解能力的可变性，以超临界流体为溶剂、溶质或反溶质，采用超临界溶液快速膨胀法、饱和气体溶液/混悬液制粒法、超临界反溶剂法制备脂质体。应用最为广泛的超临界流体为CO₂，具有环保、无毒、成本低、制备过程及粒径易控制等优势，有利于实现脂质体的工业化生产。

图2 超临界逆向蒸发过程装置示意图

利用药物分子型与离子型的理化性质差异，使药物以分子型跨越脂质双层膜进入脂质体，在脂质体内解离形成的药物离子形式不能跨越脂质膜回流到脂质体外，从而将药物包封在脂质体内部形成载药脂质体。该制备方法对药物理化性质有较严格的要求，需要药物在生理pH附近有可以发生解离的基团，具有合适的油水分配系数。主要应用于弱酸弱碱型药物的包载。

通过调节脂质体内外水相的pH，使内外水相之间构成一定的pH梯度差。由于弱酸或弱碱药物在不同pH中存在的状态不同，产生的分子型与离子型药物浓度不同，从而使药物以离子型包封在内水相中。制备过程为：先根据药物的性质选择内相缓冲液和外相缓冲液；确定内外相缓冲液后，选择适宜的方法制备空白脂质体，注意水化时使用的缓冲液应为内相缓冲液；制得的空白脂质体经过进一步处理，使其粒径降低到所需范围后，再使用交叉流透析、柱层析及多种pH调整等手段置换脂质体外相，在脂质膜内外构成pH梯度。形成跨膜梯度后，在适宜的温度完成药物的装载。

与pH梯度法类似，但制备时不是使用pH确定的酸性溶液，而是使用一定浓度的硫酸铵溶液，在脂质体内外相之间形成一定的硫酸铵浓度差。制备过程为：首先使用硫酸铵缓冲液制备空白脂质体，然后采用交叉流透析等方法除去脂质体外相的硫酸铵，形成磷脂膜内外的硫酸铵梯度，最后在加热的条件下包载药物。

通过醋酸钙跨膜运动产生醋酸钙浓度梯度，使脂质体内部的浓度高于外部，大量质子从脂质体内部流到外部产生pH梯度。对于弱酸性药物，可利用醋酸钙梯度法制备含药脂质体，工艺流程与pH梯度制备方法相似。