成书于1686年，用拉丁文写作，初版于1687年出版，1713年和1725年分别出版第二和第三版，均由牛顿本人修订。世界各主要语种均有译本，中文文言文版和语体文版分别出版于1931年和1992年。

《原理》仿照《几何原本》写作，建立起包含当时所有已知自然知识的公理化体系。全书分为四个部分。第一部分是“定义”和“运动的公理或定律”，牛顿首先定义和讨论了当时“鲜为人知的概念”，即经典力学中的质量、运动的量、力的概念，随后详尽讨论了绝对的和相对的时间、空间和位置（处所）的概念，建立起力学体系的概念基础。在“公理或定律”中，牛顿表述了著名的运动三定律。随后牛顿在推论中讨论了作用力的分解与合成、重心等概念。第一篇是《原理》的核心，包含几乎全部经典力学的数学基础和物理意义。首先介绍极限概念和无穷小方法，用以求解圆锥曲线的切线和面积，求解各种轨道运动物体所受的力，以及由已知力求解多种轨道运动，涉及地面物体、天体、潮汐运动等所有形式。第二篇和第三篇是第一篇的应用。第二篇介绍了球曲线切线和函数导数的流数（微分）方法，以及它的反向运用（积分）方法，还介绍了近似求解方法、处理数据误差方法等。演示了怎样把第一篇中的理论用于求解地面上（考虑阻力）具体的物体运动，包括在空气中、液体中和受到摩擦阻力的运动。推导出宇宙涡旋运动各部分的速度与它到涡旋中心的距离是成正比的，然而实际上行星的速度与它们到太阳的距离的3/2次方成正比，这一个命题及其推论摧毁了R.笛卡儿的涡旋说。第三篇是《原理》中气势恢宏的篇章。牛顿曾为《原理》写过两个第三篇：一个题为“宇宙体系（使用数学的论述）”；另一个题为“宇宙体系”，是一个非数学的通俗写法。这一篇写下了四条“哲学中的推理规则”，作为在现象与理论之间建立联系的基本准则，实际上也是科学研究的基本准则。随后论述了木星系统、海洋潮汐运动与月球运动的关系，以及彗星运动。首次指出，彗星是与普通行星一样的天体。

《原理》的第二版较之第一版有较大变化，开头增加了牛顿学生科茨所写的序言，其中猛烈回击了G.W.莱布尼茨等人对牛顿的学说的批评。牛顿本人则在全书末尾增加了“总释”。“总释”正式表述了万有引力定律：“它（引力）取决于它们（粒子）所包含的固体物质的量，并可向所有方向传递到极远距离，总是反比与距离的平方减弱。”然后牛顿表达了融合有绝对时空观的神学见解。他认为上帝的存在是绝对的，它不是无限和永恒，无限和永恒只是它的属性。它是不可知的，人只能通过认识它的创造物的特性来认识上帝。“要做到通过事物的现象了解上帝，实在是非自然哲学莫属。”牛顿还拒绝讨论引力的成因，写下了引起广泛误解的句子：“我不构造假说。”尽管牛顿拒绝谈论引力的起源，但他的《原理》还是构造了人类文明史上最大的假说，用力学规律统一描述地球上的物体和天体的轨道运动，形成有史以来最庞大的、结构严谨的、无所不包的理论体系。牛顿的《原理》是经典力学的研究纲领，主张在对现象进行考察的基础上进行理论概括，用数学的和公理化的体系来包容经验和观察数据。其影响遍及18世纪以后所有的人类知识领域，特别是物理学和哲学。