生于锡尼什城贵族家庭，卒于印度科钦。年轻时曾在宫廷任职。1497年7月8日，受葡萄牙国王玛努埃拉的派遣，率领帆船4艘、船员约150人从里斯本出发，寻找通往印度的航线。7月26日，船队抵达佛得角群岛。8月3日，达·伽马改变了过去沿非洲西海岸航行的办法，从佛得角群岛附近的海面取向东南，于11月7日到达圣赫勒拿湾（位于今南非），11月22日绕过好望角，进入莫塞尔湾，从而开辟了至今仍在使用的从欧洲西部到非洲南端的海上航线。12月8日，船队继续沿非洲东海岸北上，12月25日到达纳塔尔，又先后抵达克里马内（今莫桑比克港）和蒙巴萨。1498年4月14日，到达肯尼亚的马林迪。阿拉伯航海家伊本·马吉德开始为船队引航，于4月24日带领船队驶向印度，于5月20日到达印度喀拉拉邦的港口城市卡利卡特。这样，欧洲人首次找到了从欧洲到印度的航线。1498年8月29日，船队离开印度返航，1499年9月9日回到里斯本。这次航行历时26个月。

为巩固葡萄牙在印度的势力，1502年2月被授予海军上将的达·伽马率领战船20艘（一说10艘）再次从里斯本出航，到印度后建立了以果阿为中心的葡萄牙殖民统治。1503年10月，回到葡萄牙。1524年，他被葡萄牙国王约翰三世封为印度总督。同年9月，第三次到达印度，年底病死。

达·伽马开辟了从欧洲西部出发向南绕过非洲南端的好望角，穿越印度洋通往印度的航线。在1869年苏伊士运河通航前，欧洲对印度洋沿岸各国和中国的贸易，主要通过这条航路。它亦为葡萄牙取得了海上霸权。