前身是工业师范学校。1889年，波多黎各岛公共教育董事会宣布，每年可提供1.5万美元的资金给予任何一个愿意提供同样配套资金的城镇，建立一所师范学校。法哈多接受此建议，于1900年建立工业师范学校，培养教师。入学人数限制在20人，教师仅有5名教授。由于法哈多交通不便，董事会决定将学校迁至里约皮埃德拉斯。1903年3月12日，学校正式更名为波多黎各大学。1907年，第一批学生毕业。1911年，农学院在马亚圭斯成立，1922年更名为农业与机械艺术学院。同时，在里约皮埃德拉斯成立了文理学院（1910）、法学院（1913）和药学院（1913）。1918年，成立大学高中。1923年，大学法获得通过，使得波多黎各大学成为独立于波多黎各岛教育部门的行政实体，并成立了董事会，设立校长职位。1925年通过一项法律，给予大学教育独立权。1926年，在里约皮埃德拉斯成立了工商管理学院，在圣胡安成立了热带药物学院。1927年，开设第一个硕士研究生课程——西班牙裔研究文学。1931年，C.查尔东被任命为波多黎各大学校长，他是第一个担任此职的波多黎各人。同时，美国联邦政府为支持研究及在里约皮埃德拉斯、马亚圭斯建设校舍提供更多的资金。1941年，成立了学生委员会。

波多黎各大学的罗斯福钟楼

1942年，大学改革法通过，成立了高等教育委员会，取代董事会，成为大学的管理机构，明确了校长的新职责，在机构管理方面具有更大的权力。同年，J.贝尼特斯担任校长。任内实行教育改革，建立新的研究中心，如加勒比研究所、社会研究中心等；成立了新的学院，如人文学院、自然科学学院、社会科学学院、通识教育学院等。其教育理念的西方化受到一些主张保留波多黎各特色的教师和学生的批评。1946年，学校禁止民族主义者P.A.坎坡斯在校内发表演讲，同时，驱逐了一些试图在学校剧院塔前用波多黎各旗帜取代美国国旗的学生。学生认为这侵犯了言论自由，于4月12日罢课，与警察对峙、封锁校园，导致学生委员会被取缔，24名学生被开除，此后的学生守则中增加了禁止有争议的演讲者进入校园的条款。

20世纪50～60年代，波多黎各大学成立了新学院，设立了新的研究生项目。1966年，通过了第一号法律，将大学重新规划为3个校区体系，里约皮埃德拉斯、马亚圭斯和医药科学校区由一个校长管理，在不同城镇成立地区学院，不同校区和地区学院的代表组成大学委员会，管理委员会更名为高等教育委员会。学生在学术委员会和学院拥有发言权，但没有投票权。很多学生对大学的管理体制不满，加之越南战争期间的强制性兵役，导致学生与管理机构发生一系列冲突。1970年，学生A.马丁内斯死于警察之手。之后，学校实行非对抗政策，规定大学事务和冲突将在内部通过对话、意见辩论、建设性的讨论来解决，禁止警察或者专案组进入校园，以捍卫学校的自主权。8年后，里约皮埃德拉斯校区发生学生抗议高学费的罢课，由此引发镇压、校园被封闭达5个月。2010年，再次爆发因反对征收特别学费、特殊技能和运动专业停止免费及削减学校预算的罢课，持续60天。学校现有11个校区，遍布全岛。

波多黎各大学医学院