生于西埃斯特雷马杜拉的赫雷斯德洛斯卡瓦列罗斯。少年即有志于出海。1514年，随P.达维拉前往巴拿马。后曾在中美洲等地从事奴隶贸易活动，并多次参与探险活动。1524年，随F.埃尔南德斯·德科尔多瓦出征尼加拉瓜。1530年，借船只支援F.皮萨罗的探险活动，受到达维拉阻挠。次年，达维拉去世，即率船启程前往支援皮萨罗。

1532年皮萨罗远征秘鲁开始后，德索托担任骑兵队长。曾作为特使会晤印加国王阿塔瓦尔帕。后于卡哈马卡设伏，俘获阿塔瓦尔帕，勒索巨额赎金。出于政治需要，反对将其处死。库斯科城沦陷后，他分得巨额黄金。1535年，因不满皮萨罗作为，携带巨额财富离开。

1536年，德索托返回西班牙，迎娶达维拉之女I.博巴迪拉。次年，在远征厄瓜多尔请求被拒后，被国王任命为古巴都统和佛罗里达先遣官，即着手准备远征北美。1538年4月，率船队从西班牙桑卢卡尔港启程，6月，抵达古巴圣地亚哥。次年5月，从哈瓦那启程前往北美，同月底，于今佛罗里达西南部夏洛特港登陆。经短暂休整后，其船队勘察了今佛罗里达州、佐治亚州、南北卡来罗纳州、田纳西州、亚拉巴马州等北美东南部地区。1540年10月，在马比拉与印第安人发生激战，损失惨重。后船队折向西北，次年5月，发现密西西比河。后从孟菲斯附近渡河西进，沿途经过阿肯色州与路易斯安那州，远至俄克拉何马州。1542年初，顺阿肯色河返回密西西比河。5月，病逝于航行途中。1543年，探险队在L.莫斯科索率领下撤回墨西哥，仅311人生还。