移植免疫学是一门实践科学,是免疫学的重要分支学科,与生物学、遗传学、外科学关系密切。
移植免疫学
研究器官、组织或细胞移植后,受者(又称宿主)与移植物之间由于供、受者遗传背景不合而引起免疫应答并产生移植排斥反应的免疫学机制,以及如何防治排斥反应的发生以维持移植物的正常功能和长期存活的学科。
- 英文名称
- transplantation immunology
- 所属学科
- 现代医学
移植是将健康器官、组织移植到患者体内,以替换因终末期病变而丧失功能的器官、组织,从而治疗疾病的方法。器官移植治疗疾病一直是人类的梦想,《列子•汤问》中便记载了“扁鹊换心”的故事。18世纪末人类已开始皮肤移植的实践,且在1906年最早成功实施人角膜移植。1908年法国医生A.卡雷尔(Alexis Carrel)创建了血管吻合术及活体组织培养法,并在随后进行的猫等实验动物肾移植术,证明异体肾移植物可在受者体内发挥功能,为开展器官移植研究与应用奠定了基础,卡雷尔因此获得了1912年的诺贝尔生理学或医学奖。但移植的肾会在短期内被排斥,导致排斥的原因尚不清楚。1943年英国生物学家P.B.梅达沃(Peter Brian Medawar,1915~1987,图1)等通过同胞及非亲属间的皮肤移植治疗烧伤时,发现皮肤移植排斥具有“记忆”“加速”等规律性的现象,符合典型的免疫应答特征,这些现象在近交系动物皮肤移植试验中可以重复,证实了是细胞成分而非抗体介导了移植排斥反应,揭示了移植排斥的本质是机体免疫系统对移植物产生的免疫应答,开创了移植免疫学研究的先河。同时,1945年美国动物学家R.D.欧文(Ray David Owen,1915~2014)发现共享胎盘的异卵双生小牛血液中同时存在自体红细胞及来自另一孪生同胞的红细胞,形成血型嵌合体(chimeras),相互间耐受对方的血细胞,并提出免疫耐受的概念。1949年,澳大利亚微生物学家F.M.伯内特(Frank Macfarlane Burnet,1899~1985)提出假说,认为胚胎期免疫系统遭遇任何物质(抗原)均会将其视为自身成分而产生免疫耐受。随后,梅达沃等试验了孪生小牛间的皮肤移植,发现所有的孪生小牛即便是异卵孪生的“龙凤胎”小牛间进行的皮肤移植都生长良好,没有排斥的迹象,印证了伯内特的假说。1953年梅达沃等应用小鼠皮片移植模型,成功地进行了新生鼠人工免疫耐受诱导实验,证明免疫系统存在获得性免疫耐受,被视为免疫学理论的重大突破。获得性免疫耐受理论使人们认识到免疫耐受的可诱导性,为器官移植走向临床奠定了基础。伯内特与梅达沃因此获得1960年诺贝尔生理学或医学奖(见图)。
1960年,P.B.梅达沃(左二)和F.M.伯内特(左三)与其他诺贝尔奖得主一起在斯德哥尔摩的颁奖典礼上
梅达沃等虽然发现了排斥反应具有免疫学特征,但一直不清楚引起移植排斥反应的物质是什么。20世纪中叶,美国遗传学家G.D.斯内尔(George Davis Snell,1903~1996)、法国免疫学家J.多塞(Jean-Baptiste-Gabriel-Joachim Dausse,1916~2009)与美国科学家B.贝纳塞拉夫(B. Benacerraf)等分别发现,导致移植排斥反应发生的物质基础是哺乳动物细胞表面的组织相容性抗原(小鼠为H-2抗原,人HLA抗原),这些抗原的编码基因位于染色体特定区域的基因群,被称为主要组织相容性复合体(major histocompibility complex, MHC)。MHC的发现揭示了不同个体间器官移植后产生移植排斥反应的物质基础,从免疫遗传学的角度阐明了移植排斥反应的免疫学本质,也揭示MHC型别相同的个体间施行器官移植可成功的原因,为临床开展同种异体器官移植奠定了理论基础。1954年美国哈佛大学布里格姆医院(Brigham Hospital)的医生J.E.默里(Joseph Edward Murray,1919~2012,图4)成功进行了世界首例同卵孪生子间的肾移植;1956年美国医生E.D.托马斯(Edward Donnall Thomas,1920~2012)施行首例临床骨髓移植获得成功,由此开创了临床器官移植的新时代。1980年斯内尔、多塞和贝纳塞拉夫因为发现MHC共获诺贝尔生理学或医学奖。默里与托马斯因人体器官移植获得1990年诺贝尔生理学或医学奖。
移植排斥的本质是机体对移植组织的抗原(即移植抗原)产生的免疫应答反应。移植免疫学研究内容包括:免疫系统对移植抗原的识别和应答、不同类型的移植排斥反应及其对机体的损伤效应、干预移植排斥反应的策略即如何进行移植后的免疫抑制及诱导免疫耐受。半个世纪以来,免疫学理论与技术的发展推动了免疫抑制药物研究与应用,为移植排斥的治疗提供了新方法,极大地提高了临床移植的效果:1962年默里实施了首例非亲属尸体肾移植,采用细胞抑制药物硫唑嘌呤成功使移植受者存活1年以上。20世纪70年代后,新型免疫抑制药物如环胞霉素A(cyclosporin A; CsA)、FK506(tacrolimus)、抗CD3抗体及新的免疫抑制治疗方法的不断发现与应用,使得临床肝、肾、心等脏器移植的存活期明显延长,器官移植患者的生存率和生活质量显著提高。此外,骨髓、外周血和脐带血造血干细胞等同种异基因造血干细胞移植在临床治疗白血病及其他血液系统疾病中也取得了显著的疗效,组织器官移植已成为治疗多种恶性肿瘤及终末期器官疾病的有效手段。虽然如此,同种移植物仍然不能长期存活。解决这一难题有赖于移植免疫学的深入研究,包括:排斥反应产生过程中以T细胞为核心(T cell-centric paradigm)介导的免疫排斥以及其他免疫细胞如B细胞、天然免疫细胞(巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、MDSC)和自然杀伤T细胞(NKT细胞)、γδT细胞等新型细胞亚群在排斥中的作用,免疫新分子对免疫细胞的调控作用以及免疫细胞表观调控等新机制在免疫细胞活化分化中的作用,慢性排斥及抗体介导的排斥反应(AMR)作用机制的差异,不同器官区域免疫特性(微环境)对移植排斥的影响等诸多有待解决的研究课题。免疫学的发展与移植免疫学研究的深入将有利于揭示移植排斥反应产生的全貌,发现更有效的干预移植排斥的方法,为提高器官移植物存活期提供策略和手段。