从19世纪末现代免疫学真正发展开始,分子免疫学始终占据免疫学的核心地位,是免疫学研究最重要、最中心的热点内容。根据研究层面和角度的不同,基础免疫学可分为细胞免疫学和分子免疫学,其中分子免疫学主要研究免疫相关的分子,主要包括免疫球蛋白、补体系统、免疫细胞受体、主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)分子、白细胞分化抗原和黏附分子、细胞因子、模式识别受体、免疫相关的转录因子和非编码RNA等,研究它们的来源、作用方式、信号转导、生理学和病理学功能、与疾病之间的关系等。
分子免疫学
研究免疫反应和免疫调控分子机制的免疫学子学科。是免疫学最重要的组成部分。
- 英文名称
- molecular immunology
- 所属学科
- 现代医学
免疫球蛋白是指具有抗体活性或者化学结构与抗体相似的球蛋白,可分为分泌型和膜型两种。①分泌型免疫球蛋白:主要指抗体,存在于血液、组织液和外分泌液,发挥体液免疫功能。②膜型免疫球蛋白:就是B细胞受体(B cell receptor,BCR)。抗体是B细胞分泌的免疫系统的重要效应分子,因其主要存在于体液中,所以抗体介导的免疫应答称为“体液免疫”。抗体最早是在1890年,由德国生理学家E.von贝林(Emil von Behring,1854~1917)和日本医师、细菌学家、免疫学家北里柴三郎(1853~1931)发现的。
免疫球蛋白是由两条轻链和两条重链组成的Y形结构,分为可变区和恒定区,抗体的特异性抗原结合位点位于可变区。恒定区主要介导抗体的各种生物学功能,包括激活补体和发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)等。
根据重链的免疫原性的不同,可将免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)分为IgM、IgG、IgA、IgD和IgE这5类。①IgM:是初次体液免疫应答早期产生的抗体,属于五聚体,分子量最大,又称为巨球蛋白。②IgG:是体液免疫应答产生的主要抗体,也是含量最高、功能最为重要的抗体,IgG还是唯一能够通过胎盘的抗体,对新生儿的免疫力起重要作用。③IgA:有血清型和分泌型两种,在黏膜免疫中起重要作用。④IgD:是B细胞重要的表面标志,目前对其功能还不甚了解。⑤IgE:主要结合在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面,主要介导Ⅰ型超敏反应。
1975年,德国生物学家G.J.F.克勒(Georges Jean Franz Köhler,1946~1995))和阿根廷生物化学家C.米尔斯坦(César Milstein)创建了单克隆抗体技术,从而使得规模化制备高特异性、均质性的抗体成为可能。由于单克隆抗体具有性质纯、效价高、特异性强、少或无交叉反应性等优点,已被广泛应用于医学生物学的各个领域,包括基础研究和临床治疗。
补体是存在于人和动物的血清与组织液中的一组不耐热的、经活化后具有酶活性的、可介导免疫和炎症反应的蛋白质,包括30多种可溶性蛋白和膜结合蛋白。补体是最早发现的一类免疫分子,于1889年由德国细菌学家H.布赫纳(Hans Ernst August Buchner,1850~1902)发现,最初命名为“alexine”,后来P.埃尔利希重命名为“补体(komplement)”。
补体系统由补体固有成分、补体调节蛋白和补体受体3个部分组成。补体固有成分是指存在于体液中的参与补体激活级联反应的补体成分;补体调节蛋白可通过调节补体激活途径中的关键酶而控制补体活化的强度和范围;补体受体表达于不同细胞的膜表面,能够结合补体激活过程中形成的活性片断,介导各种生物学效应。
补体可通过三条既独立又相互交叉的途径激活,分别为经典途径、旁路途径和凝集素途径,三条激活途径最终都会形成膜攻击复合物(membrane attack complex,MAC),介导靶细胞的溶解破坏。补体活化后的产物可以介导细胞溶解破坏、调理吞噬、炎症反应和清除免疫复合物等一系列重要的生物学功能,是机体固有免疫防御的重要组成部分,也是目前补体研究的重要内容。
T细胞受体(TCR):是T细胞特异性识别抗原的受体,是所有T细胞共同的特征性表面标志。TCR是异源双聚体,有α、β、γ和δ这4种,参与特异性细胞免疫应答的经典T细胞表达的是TCRαβ,TCRαβ与CD3分子以非共价键结合,构成TCR-CD3复合体,共同识别抗原提呈细胞表面的抗原肽-MHC复合体,同时负责将活化信号传导到细胞内,启动T细胞免疫应答。
B细胞受体(BCR):即膜结合型免疫球蛋白,是所有B细胞共同的特征性表面标志。BCR的类别随B细胞发育分化阶段而改变,未成熟B细胞仅表达mIgM,成熟B细胞同时表达mIgM和mIgD,活化后的B细胞和记忆性B细胞不表达mIgD。人的BCR与Igα/Igβ异源二聚体以非共价键结合,构成BCR复合体,特异性识别抗原的B细胞表位,同时负责将活化信号传导到B细胞内,启动B细胞免疫应答。
NK细胞受体:根据功能可分为活化性受体和抑制性受体。①活化性受体:NK细胞活化性受体与相应的配体结合后可激发NK细胞的杀伤功能,如CD16、NKp46、NKp30、NKG2D等;②抑制性受体:NK细胞抑制性受体与相应的配体结合可抑制NK细胞的杀伤功能,人类中主要有杀伤免疫球蛋白样受体(killer cell immunoglobulin-like receptors,KIRs)家族和C型凝集素样受体家族等。NK细胞的功能受控于这两类受体,这两类受体接受的信号传导到细胞内,整合后调控NK细胞的功能。
MHC分子是由主要组织相容性复合体(MHC)编码的抗原分子,包括MHCⅠ类分子、MHCⅡ类分子和MHCⅢ类分子。①MHCⅠ类分子:表达于所有有核细胞的表面,CD8 T细胞识别抗原肽-MHCⅠ类分子复合物后启动CD8 T细胞免疫应答。②MHCⅡ类分子:主要表达于专职性抗原提呈细胞的表面,CD4 T细胞识别抗原肽-MHCⅡ类分子复合物后启动CD4 T细胞免疫应答。③MHCⅢ类分子:包括热休克蛋白(heat shock protein,HSP)、补体分子等。MHC分子具有广泛的生物学功能,除了最重要的参与抗原加工和提呈外,还具有免疫应答的遗传控制、限制免疫细胞间相互作用、调节免疫应答、参与免疫细胞发育成熟及中枢性自身耐受的建立、和调节NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)的细胞毒作用等功能。
CD分子是位于细胞膜表面的一类白细胞分化抗原的总称,白细胞分化抗原是不同谱系白细胞在正常分化成熟的不同阶段以及活化过程中出现或者消失的细胞表面抗原分子。CD分子种类繁多,分布广泛,具有众多的功能。CD分子不仅可作为表面标志用于细胞鉴定和分离,还广泛参与细胞生长、成熟、分化、发育、迁移、激活等过程,细胞表面CD分子表达的改变也与某些病理状态发生和发展有关,深入研究CD分子的生物学特征,有助于在分子水平上认识免疫系统和免疫反应的本质,并且对认识相关疾病的发病机制和疾病的诊断、预防和治疗均具有重要的意义。
黏附分子是一类介导细胞与细胞或者细胞与细胞外基质间相互接触和黏附作用的分子,参与细胞的识别、活化、信号传导、增殖分化和移动等过程,包括选择素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族等。
细胞因子是指由免疫细胞和某些非免疫细胞(如内皮细胞)刺激后分泌的一类具有广泛生物学功能的小分子蛋白质,它们是细胞间的信号传递分子,主要参与调节免疫应答、介导炎症反应、调节免疫细胞的分化发育、刺激造血和修复组织等功能,现已发现的人类细胞因子超过200种。细胞因子主要以自分泌和旁分泌的方式发挥作用,具有来源多样性和功能多样性的特点。
细胞因子根据功能可分为6类,分别为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化因子。白细胞介素多来源于白细胞,主要介导白细胞间的信息交流;干扰素因能够干扰病毒复制得名,在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用;肿瘤坏死因子能够在体内外直接杀伤肿瘤细胞;集落刺激因子在体内外均可选择性刺激造血干细胞、祖细胞增殖分化;生长因子可介导不同类型的细胞的生长和分化;趋化因子具有选择性的趋化靶细胞的功能。
机体的天然免疫系统主要是通过模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别各种病原体的。模式识别受体主要包括6类:①Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)家族。②识别RNA的受体家族,包括维甲酸诱导基因Ⅰ(retinoic acid inducible gene Ⅰ,RIG-Ⅰ)样受体家族和蛋白激酶R。③识别DNA受体家族。④识别肽聚糖的NOD样受体家族。⑤C型凝集素受体家族;⑥其他的固有免疫模式识别受体。它们主要分布在细胞表面、内体、溶酶体或者胞质内,通过特定的信号传导通路诱导不同的基因表达,从而精细的调控针对不同病原体的保守结构的天然免疫反应和炎症反应。
模式识别受体中研究较早且较为深入的是Toll样受体。Toll基因最早于1988年在果蝇体内发现并克隆;1996年,法国生物学家J.霍夫曼(Jules A.Hoffmann ,1941~ )发现了Toll基因在抗真菌感染中的作用;1998年,美国免疫学家和遗传学家B.博伊特勒(Bruce Alan Beutler,1957~ )发现哺乳动物体内的lps基因实际上是突变了的TLR4基因。从此,Toll样受体的研究进入了高速发展的时期,霍夫曼和博伊特勒也因此获得了2011年诺贝尔生理学或医学奖。截至2017年,至少已经报道了11种人类的Toll样受体和13种小鼠的Toll样受体,其中TLR1~9较为保守,在人和小鼠体内均有表达,TLR10只存在于人类,TLR11~13只存在于小鼠体内。Toll样受体与相应的配体结合后将启动一系列的胞内级联信号活化诱导目的基因的表达,其信号转导主要有两条途径,即MyD88依赖和TRIF依赖(MyD88非依赖)的信号传导途径。
分子免疫学一直是免疫学研究的重点,从事分子免疫学研究的人数明显多于从事细胞免疫学,在发表的论文中,也是分子免疫学的文章明显多于细胞免疫学。其中一个很重要的原因就是分子免疫学的研究内容广、未知领域多、研究意义大,研究方法较多且研究成本相对较低,因此具有很广阔的研究前景。分子免疫学的研究重点和热点有模式识别受体、免疫相关的非编码RNA(如microRNA、长链非编码RNA)、免疫相关的表观遗传学等。
扩展阅读
- 曹雪涛,何维.医学免疫学.3版.北京:人民卫生出版社,2015.
- 曹雪涛.医学免疫学.7版.北京:人民卫生出版社,2018.
- 曹雪涛.免疫学前沿进展.4版.北京:人民卫生出版社,2017.