生于印第安纳州加里市，卒于马萨诸塞州贝尔蒙特市。1931年、1936年及1941年相继在芝加哥大学和哈佛大学获得学士、硕士及博士学位，1940年进入麻省理工学院任教。1948年所著的《经济学》被翻译成超过40种语言，成为史上最畅销的经济学著作，亦是很多国家高等院校的经济学专业教科书，就此奠定了萨缪尔森作为“经济学通才”的基础。

萨缪尔森创造性地将数理模型分析方法和热力学方法引入经济学研究，其博士学位论文《经济理论运算的重要性》被认为是具有划时代意义的计量经济学名著。此外，基于导师A.H.汉森的影响，萨缪尔森推崇赤字预算、发行国债和国家干预，强调政府应积极推行逆周期调节，因而他成为J.M.凯恩斯之后的新凯恩斯主义经济学家。萨缪尔森1953年入职美国联邦预算局，帮助D.D.艾森豪威尔政府克服了经济降速难题。肯尼迪政府时期，萨缪尔森成为总统经济政策顾问及财政部顾问，在其辅佐下，美国国内生产总值1960年至1969年的年均增长达4.4％。鉴于20世纪60年代美国经济长期增长，作为总统经济顾问的萨缪尔森成为新凯恩斯主义的核心代表，美国经济增长绩效也被视为萨缪尔森所代表的以凯恩斯基本理论为基础而讲求调控宏观经济运行的新古典综合学派的功绩。1970年，他凭借巨著《经济分析基础》，成为美国首位获得诺贝尔经济学奖的学者，世界经济学研究重心自此加速从英国向美国转移。萨缪尔森推崇的计量经济学分析方法也存在一定局限，比如其曾通过数理模型运算预言苏联经济规模至2000年左右将超越美国，但事实证明这是错误的，又如，新凯恩斯主义也无法有效应对20世纪70年代美国经济的滞涨现象。