定量构效关系大致分为二维定量构效关系（2D-QSAR）和三维定量构效关系（3D-QSAR）两类。1900年前后，H.H.迈尔^[注]等提出了麻醉作用的类脂学说，即化学结构各异的麻醉剂的活性随着脂-水分配系数的增加而增加的现象，这可能是最早提出的化合物的生理活性和物理化学性质之间的定量构效关系。最早可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的C.汉施^[注]在1962年提出的汉施方程（Hansch equation）。汉施方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生物活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量。随后，汉施和日本科学家藤田稔夫^[注]等一道改进了汉施方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。几乎同时，S.弗里^[注]等发表了弗里-威尔逊方法（Free-Wilson method），该方法直接以分子结构作为变量对其生物活性进行回归分析，但在药物化学中的应用范围远不如汉施方法广泛。汉施方法和弗里-威尔逊方法等均将分子作为一个整体来考虑其性质，并不能细致地反映分子的三维结构与生物活性之间的关系，因而被称作二维定量构效关系。

随着计算机技术的发展及多变量解析技术的引入，QSAR方法得到了长足的发展，并逐渐成为新药设计和发现不可缺少的工具。在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位。但1990年后，随着计算机计算能力的提高和大量生物大分子三维结构的报道，基于结构的药物设计方法逐渐取代了定量构效关系方法在药物设计领域的主导地位，但定量构效关系方法在药物设计中仍然发挥着非常重要的作用。