设计一个全新蛋白质的氨基酸序列，使它能够折叠成一个特定的结构和执行特定的功能。蛋白质折叠的驱动力是将氨基酸疏水残基埋藏在蛋白质的核心，远离溶剂。在折叠过程中，氨基酸残基的侧链需要紧密堆积，使范德瓦耳斯力相互作用最大化，同时防止能量上不利的原子重叠，极性基团在折叠过程中形成有效的分子间氢键来补偿剥离水造成的能量损失。用能量函数评价蛋白质在折叠中原子之间及与溶剂的相互作用，主要包括范德瓦耳斯力、静电作用、氢键、空间位阻、溶剂化和构象扭转的能量。

根据计算，200个氨基酸可以组成1.0×20²⁰⁰种不同序列的蛋白质。然而，自然界存在的蛋白质只占其中极小的部分，绝大多数新序列的蛋白质在数十亿年的生物进化过程中没有出现过。蛋白质从头设计以蛋白质折叠的生物化学和生物物理学的基本原理为指导，从蛋白质的一级序列出发，设计出自然界中不存在的全新蛋白质，使之具有特定的空间结构和全新的功能，避免了自然进化主要集中在一些特定蛋白质家族的问题，能够对整个序列空间进行更广泛地搜索。

主要建立在1972年诺贝尔化学奖获得者、美国生物化学家C.B.安芬森^[注]的经典理论之上，即蛋白质的高级结构是由它的一级结构所决定的，蛋白质天然空间结构折叠是氨基酸序列所能达到的最低能量状态。因此，给定一种可以精确计算蛋白质结构的能量的生物物理方法，以及对可能的蛋白质结构和序列的空间快速抽样搜索的算法，就可以设计出能够折叠成新结构的序列。一般策略是理论设计和实验验证交互进行，即“设计循环”（design cycle）。通过几轮的设计、检验和再设计，最终获得一个正确折叠的蛋白质。

由于计算技术的不断提高以及DNA合成方法的显著改进，蛋白质全新设计已经取得了相当大的进展。1988年杜邦公司设计了一段含74个氨基酸残基的四螺旋束，这项工作被誉为蛋白质分子设计的里程碑；1997年美国加州理工学院成功设计了1个含28个氨基酸残基的锌指结构域蛋白质，其三维结构中同时包含了α螺旋、β片层以及转角, 这是第一个全自动设计的蛋白质；2003年美国学者D.贝克^[注]等人开发了名为罗塞塔设计（Rosetta design）的蛋白质全新设计软件，并设计了具有全新结构的蛋白质TOP7（一种自然界中未知的拓扑结构蛋白）；2011年，美国学者P.S.黄^[注]设计了一个对称的TIM-barrel折叠蛋白（具有桶状结构的一类蛋白质）。大的蛋白质设计也取得了长足进展，2018年美国西雅图华盛顿大学设计了非天然蛋白质——白介素2（IL-2）的类似物（Neo-2），此研究宣布Neo-2比人IL-2更有效，而且副作用小。蛋白质从头设计还被用于跨膜蛋白及疫苗的设计。2019年D.贝克教授团队设计出1种对酸产生反应的蛋白质，在中性pH值下能够自组装，并在酸性条件下分解，这个设计有望应用于药物递送方面。蛋白质从头设计是蛋白质工程以及合成生物学的重要分支和前沿学科，交叉融合生物物理学、生物化学、分子生物学、计算生物学等多个学科，被广泛应用于生物医学、生物工程和生物材料等不同领域。

蛋白质从头设计是蛋白质工程以及合成生物学的重要分支和前沿学科，交叉融合生物物理学、生物化学、分子生物学、计算生物学等多个学科，被广泛应用于生物医学、生物工程和生物材料等不同领域。