已发现的蛋白质去甲基化过程大都发生于组蛋白。2004年第一个组蛋白去甲基化酶——赖氨酸特异性去甲基化酶1（lysine-specific demethylase 1; LSD1）被发现，使人们认识到组蛋白甲基化可以被动态调控。LSD1是一个黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖的胺氧化酶，不能直接断裂N─C键，而是经由FAD参与，通过胺氧化反应生成亚胺中间产物，随后水解并以甲醛的形式脱除甲基。由于形成中间产物亚胺要求中心氮可质子化，因此LSD1不能脱除三甲基化赖氨酸的（季铵型）甲基。此后发现一类依赖Fe(Ⅱ)和α-酮戊二酸的蛋白质去甲基化酶，通过氧化羟化机制催化去甲基化作用，最终也以甲醛的形式脱除甲基，可催化移除包括赖氨酸三甲基化修饰在内的甲基。对于蛋白质赖氨酸N原子上的多重甲基化修饰，其去甲基化过程是一个逐步、精细而动态的过程。

生物体中蛋白质去甲基化和甲基化处于动态平衡过程，广泛参与基因转录调控等生物学过程，而如果蛋白质去甲基化与甲基失衡，就可能导致信号转导、细胞增殖、凋亡等功能异常。