最常见的蛋白质乙酰化包括蛋白质N端的乙酰化和赖氨酸侧链上的乙酰化。
有机化学中的乙酰化反应:
生命体中的蛋白质乙酰化反应:
在乙酰基转移酶的催化下,于蛋白质的分子链上添加乙酰基的过程。
乙酰化是生命体内蛋白质的一种重要的翻译后修饰过程。蛋白质乙酰化的研究开始于二十世纪四五十年代,F.A.李普曼等发现了辅酶A和乙酰辅酶A,他们不仅解出了辅酶A的结构,还强调了乙酰辅酶A是乙酰化反应不可缺少的组分。1963年,D.M.P.菲利普斯[注]首次发现了组蛋白的乙酰化。但是在之后的将近30年中,乙酰化的生命过程仍然被科学家们忽视,直到1996年C.D.阿利斯[注]鉴定出组蛋白乙酰转移酶A,S.施赖伯[注]发现调节真核生物转录的组蛋白去乙酰基酶的文章发表之后,人们才开始关注组蛋白的乙酰化。
乙酰化作用是生物体内经常进行的反应之一,其他生物分子同样也会进行乙酰化作用。例如,胆碱乙酰化生成乙酰胆碱,葡萄胺乙酰化生成乙酰葡萄胺;又如脂肪酸的合成,萜类化合物、胡萝卜素、类固醇的合成,都需要通过一系列的乙酰化反应。
在真核生物中,N端乙酰化作用是蛋白质中最常见的修饰,人体内可溶性蛋白的50%~70%均为N端乙酰化的蛋白。N端乙酰化作用是由一组酶复合物催化,即N端乙酰转移酶(NATs)。NATs将乙酰辅酶A上的酰基转移到蛋白质的第一个氨基酸残基的主链氨基上。乙酰化被发现是不可逆转的。
蛋白质N端乙酰化的作用有3种:①N端乙酰化可能会影响蛋白质的稳定性,因为N端乙酰化后可能会阻止N端的泛素化,从而影响蛋白质降解,所以人们认为N-端乙酰化能保护蛋白质不被降解。②N端乙酰化可以控制蛋白质的定位。Arl3p是一种小GTP(三磷酸鸟苷)水解酶,对于膜组分的运输很重要,N端乙酰化使得其能够靶向高尔基体,从而与高尔基体上的Sys1p蛋白相互作用。③N端乙酰化作用与细胞周期调节和凋亡有关。将NatA酶的基因敲除会诱导p53依赖的细胞凋亡。
生命体中的乙酰化作用经常发生在蛋白质的赖氨酸侧链氨基上,其中乙酰辅酶A作为乙酰基供体。蛋白质中的赖氨酸乙酰化修饰调控蛋白质的多种性质,包括DNA-蛋白质相互作用、亚细胞定位、转录活性、蛋白质稳定性等等。除了这些重要的生物学功能外,赖氨酸乙酰化蛋白质及其调控酶与衰老和几种重大疾病(如癌症、神经变形紊乱、心血管疾病等)紧密相连。
是基因表观转录调控的重要机制。组蛋白翻译后修饰所引起的染色质结构重塑在真核生物基因表达调控中发挥着重要作用。组蛋白乙酰化和去乙酰化主要由组蛋白乙酰化酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)催化完成。HATs通过催化组蛋白赖氨酸残基乙酰化,激活基因转录;而HDACs使组蛋白去乙酰化,抑制基因转录。
蛋白质的乙酰化具有很高的功能特异性——在代谢器官(如肝)中代谢酶被高度乙酰化,而在白血病中参与肿瘤发生的信号通路蛋白也被高度乙酰化。这使未来的药物研发更有针对性,即根据不同的蛋白质修饰特性与特点来指导有关疾病临床新药的研发。