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佐剂

/adjuvant/
条目作者余平

余平

最后更新 2022-01-20
浏览 193
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通过整合入疫苗或与疫苗同时注射能增强抗原免疫反应的物质。

英文名称
adjuvant
所属学科
现代医学

英语“adjuvant”一词来源于拉丁语“adjuvare”,意为“帮助”或“提升”。在许多情况下,抗原本身的免疫原性很弱,需要通过佐剂来加强免疫反应;佐剂也能保护抗原,降低抗原的降解速度。从最早期的E.詹纳(Edward Jenner,1749~1823)到L.巴斯德(Louis Pasteur,1822~1895),科学家们研制的传统菌苗和疫苗,一般多由全菌或全病毒制成,这些菌疫苗中含有大量非免疫原性物质,一般不需要外加佐剂即可引起较强的免疫应答,因此,佐剂也并未引起人们的注意。直到1925年,法国免疫学家G.拉蒙(Gaston Ramon,1886~1963,见图)G.拉蒙G.拉蒙发现在疫苗中加入某些与之无关的物质,可以特异地增强机体对白喉毒素和破伤风毒素的抵抗反应,佐剂才引起了研究者的兴趣。20世纪60年代,苏联科学家通过对小鼠、豚鼠、家兔等实验证明应用蜂胶或配合抗原进入机体,能促进机体的免疫过程。1981年J.克罗伊特尔(J.Kreuter)将纳米材料应用于疫苗佐剂,证明其既能提高细胞免疫,又能提高体液免疫。1998年Z.莫尔多韦亚努(Zina Moldoveanu)等报道CpG ODN联合灭活流感病毒免疫小鼠,能诱导产生比常规佐剂更高的血清特异性抗体。这些新型佐剂能克服常规佐剂的一些缺陷,因而受到各国学者的关注。在人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)疫苗、癌症疫苗以及黏膜免疫系统疫苗的研发中,佐剂都起着重要作用。

佐剂主要有下列类型:①铝盐,是当前允许用于人体的主要佐剂,很少引起细胞免疫反应。一直以来认为铝盐发挥佐剂作用主要是通过减缓抗原的释放效率,增加抗原和免疫系统相互作用的时间,从而增强对抗原的免疫应答;但有越来越多的研究表明,它是通过上调单核细胞共刺激信号的表达和促进白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)的释放来发挥作用。②其他无机盐佐剂,如用于百白破疫苗的对人体有很好耐受性的天然化合物佐剂磷酸钙。③弗氏完全佐剂,是一种油包水的乳浊液,也是最常见的佐剂,能够非常有效的诱导产生高滴度的抗体。④佐剂乳液,这是一大类包括油包水或者水包油的乳液,常见的有弗氏不完全佐剂、Montanide、佐剂65、MF59等。这些佐剂总的来说会对人体产生一些副反应,如注射部位的炎症反应、肉芽肿、溃疡等。⑤细菌来源的佐剂:主要有毒素、非毒素蛋白等。毒素佐剂有用于口服疫苗研究的霍乱毒素及其β亚单位、百日咳毒素、艰难梭菌毒素、志贺毒素、金黄色葡萄球菌肠毒素等。非毒素蛋白有来自分枝杆菌的细胞壁的胞壁酰二肽(muramyl dipeptide,MDP)、来自细菌脂蛋白的脂肽、来自脑膜炎球菌外膜蛋白的多分子组分蛋白体等。⑥以细胞为基础的免疫佐剂:在治疗性疫苗中,树突状细胞可以被用来发挥佐剂作用。⑦细胞因子,如IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)、IL-12等都先后被作为佐剂进行研究。⑧其他类型的佐剂,如脂质体佐剂、免疫刺激复合物、碳水化合物佐剂、CpG寡脱氧核苷酸、作为佐剂的天然分子等。佐剂的选择,通常要考虑抗原本身性质、接种疫苗的种类、给药途径以及可能产生的副反应等方面。理想的佐剂一般要求稳定、有较长保质期、可生物降解、生产成本低、不对自身产生免疫反应、根据保护要求可以产生适当的细胞或体液免疫。

佐剂通过以下几个方面发挥作用:①沉积和缓慢释放作用。自由抗原通常在注射后就从注射部位向四周扩散,佐剂可以提供一个长期存在的抗原池来对抗自由扩散,进而实现缓慢、持久的抗原释放从而更有效的刺激免疫应答。②活化抗原提呈细胞。佐剂可以辅助抗原黏附到抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)及其内化过程,佐剂也可以作为免疫激动剂(如Toll样受体配体),激活Toll样受体(TLR),上调主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)及B7分子表达,诱导APC成熟;佐剂还可直接作用于APC或抗原,增强第一信号的传导,或作用于共刺激分子,增强第二信号的传导。③诱发抗原注射部位及其局部淋巴结的炎症反应,有利于刺激免疫细胞的增殖作用。④增加抗原的表面积,使之易为巨噬细胞所吞噬。

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