TLR通过识别并结合相应的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）/损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP），传递活化信号，诱导活化细胞表达一系列免疫效应分子，在免疫应答和炎症反应中发挥重要作用。截至2017年，已在哺乳动物中发现13种TLR家族成员，人类中发现10种TLR，其中TLR1～TLR9较为保守，人和小鼠体内均有表达，TLR10仅存在于人类，而TLR11～TLR13则只发现存在于小鼠体内。TLR广泛分布于多种组织和细胞中，在各种免疫细胞中都有表达，同一细胞能表达多种TLR，同一TLR可表达于不同细胞。细胞中TLR的表达还受病原体、细胞因子和环境压力等多种因素的调节。

根据TLR在细胞内外的定位，可分为两类：一类表达于细胞表面的TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10和TLR11，用于识别病原体的膜成分；另一类，位于细胞内的内体溶酶体的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9，主要识别病毒和细菌胞核成分。

根据所识别的PAMP的种类可将TLR分为三类：①主要识别脂类的PAMP，包括TLR1、TLR2、TLR4和TLR6。②主要识别蛋白类的PAMP，包括TLR5。③主要识别核酸类的PAMP，包括TLR3、TLR7、TLR8、TLR9。除了识别来源于微生物的PAMP，TLR还能够识别在炎症或组织损伤时产生的DAMP，因此与多种疾病密切相关。

TLR是进化上高度保守的胚系编码的Ⅰ型跨膜蛋白。TLR的结构可分为胞外区、跨膜区和胞内区三部分（图1）。胞外区由16～28个前后相连的片段组成，各片段包括20～30个氨基酸残基，带有保守的LxxLxLxxN基序（L亮氨酸，x任意氨基酸，N天冬氨酸），称为富含亮氨酸的重复序列（leucine-rich repeat，LRR），LRR部分构成配体结合区。跨膜区是富含半胱氨酸的结构域，胞内区含有与Toll及白细胞介素1受体（interleukin 1 receptor，IL-1R）同源的TIR结构域（Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR），含有三个保守的氨基酸序列，称为小盒（box），是起始下游信号转导的核心元件。借此，该结构域可与胞内其他含有相同TIR结构域的接头蛋白分子相互作用，募集信号分子，启动一系列胞内级联信号，将特异性的刺激信号传递到细胞核，诱导免疫相关和促炎基因的活化和表达。

图1 TLR的结构特征及细胞分布

TLR主要以同源或异源二聚体形式发挥作用，例如，TLR2与TLR1或TLR6相互作用形成异源二聚体，其他TLR主要形成同源二聚体。因TLR家族成员结构的差异，识别PAMP不同，导致信号转导途径亦不同。

TLR家族的信号机制与IL-1R家族的信号机制具有较高的同源性，其特征之一是依赖于胞浆区的接头蛋白分子、蛋白激酶和转录因子进行信号转导。根据含TIR结构域接头蛋白的不同，可将TLR介导的信号通路分为髓样分化基础应答蛋白88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）依赖型和β-干扰素TIR结构域衔接蛋白（TIR domain-containing adaptor protein inducing IFN-β，TRIF）依赖型（MyD88非依赖型）信号通路（图2）。除TLR3以外的其他TLR家族成员的信号通路均依赖于MyD88向下传导信号，通过IκB激酶（IKK）和丝裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径活化转录因子NF-κB和AP-1，从而引起促炎基因的转录。含有TIR结构域的接头蛋白TIRAP（TIR domain-containing adaptor protein，又称Mal），位于TLR1、TLR2、TLR4和TLR6下游，募集MyD88。另一类是接头蛋白TRIF参与TLR3和TLR4信号通路。TRIF-相关的接头分子（TRIF-related adaptor molecule，TRAM），位于TLR4下游，招募TRIF；而TLR3只单一地招募TRIF，并没有其他含TIR结构域的接头蛋白分子参与。TRIF通路通过激活干扰素调节因子家族中的干扰素调节因子3（IRF-3）和IRF-7，激活Ⅰ型干扰素基因的转录。

MyD88：myeloid differentiation primary response protein 88，髓样分化基础应答蛋白88；TIRAP：TIR domain-containing adaptor protein，又称Mal，含有TIR结构域的接头蛋白；TRAM：TRIF-related adaptor molecule，TRIF-相关的接头分子；TRIF：TIR domain-containing adaptor protein inducing IFN-β，β-干扰素TIR结构域衔接蛋白；IRAK：interleukin receptor-associated kinase，白细胞介素受体相关激酶；TRAF：TNFR-associated factor，TNF受体相关因子；TAK1：TGF-activated kinaseⅠ，TGF-活化激酶Ⅰ；TAB2/3：TAK1-binding protein 2/3，TAK1结合蛋白2/3；IKK：IκB kinase，IκB激酶；RIP1：receptor-interacting protein 1，受体相互作用蛋白；TBK-1：TANK-binding kinase-1，TANK结合激酶1；MAPK，mitogen-activated protein kinase，丝裂原活化的蛋白激酶；IRF：interferon-regulatory factor，干扰素调节因子图2 TLR信号转导通路

TLR通过识别PAMP而被活化，TLR传递的信号发挥如下功能：①上调与吞噬有关的基因表达，增强吞噬细胞的吞噬及杀伤能力。②诱导Ⅰ型干扰素的产生，提高机体对病原体的抵抗能力和清除能力。③激活NF-κB等转录因子，引起多种细胞因子和趋化因子的合成和分泌，诱发炎症反应并介导巨噬细胞和中性粒细胞向炎症部位浸润。④募集活化自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）、树突状细胞（dendritic cell，DC），促进DC向T细胞提呈抗原，启动T细胞应答。⑤活化T细胞产生的细胞因子，如γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）进一步活化单核吞噬细胞，从而发挥固有免疫和适应性免疫的桥梁作用。

TLR激活后可启动固有免疫应答和适应性免疫应答，从而清除体内入侵的外来病原体。但是，如果TLR信号过度活化，则会导致如内毒素休克和自身免疫性疾病等病理状态。因此，机体存在多种对TLR信号的负调控分子，可通过多种途径对TLR信号起负调作用，①阻断TLR的信号通路，多种负调分子可作用于TLR信号通路的各个环节，下调炎性细胞因子表达，减弱炎症反应。②下调TLR的表达，如转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）抑制TLR4的表达。③介导细胞凋亡，如TLR募集的MyD88的死亡结构域（death domain，DD）与Fas相关死亡结构域蛋白（Fas-associated protein with death domain，FADD）的DD相互作用，启动胱天蛋白酶-8（caspase-8）依赖的细胞凋亡或通过TRIF信号通路介导细胞凋亡。这些负调控机制参与控制TLRs信号通路，以减弱TLR信号并维持免疫系统的平衡和稳定。