正常情况下，中枢免疫器官（胸腺/骨髓）中未成熟的淋巴细胞，针对自身抗原可发生克隆清除（clonal deletion）或失活（inactivation）而形成的自身免疫耐受。但自身反应性T淋巴细胞、B淋巴细胞并不能被中枢免疫器官完全清除，仍有一定的成熟T淋巴细胞和B淋巴细胞离开胸腺/骨髓，进入外周免疫器官和组织，有机会接触自身抗原，进一步通过外周免疫耐受机制被清除或有效地控制。然而，自身免疫耐受具有不完全性。外周免疫系统中仍存在一定数量的自身反应性淋巴细胞和自身抗体，这有利于体内衰老残疾细胞的清除，对维持免疫系统的自身免疫稳定（immunological homeostasis）具有重要的生理学意义。而持续强烈的自身免疫反应可能导致自身免疫性疾病（autoimmune disease）的发生。

自身免疫反应最早在20世纪初由德国科学家P.埃尔利希（Paul Ehrlich，1854～1915）提出，当时称其为“恐怖的自身毒性”。事实上，自身免疫应答分为三种程度：①低水平的自身免疫应答，为生理性的；②中等水平的自身免疫应答，表现为无临床症状的自身抗体的产生和组织浸润；③高水平的自身免疫应答，则是致病性的免疫反应。自身免疫应答既可由自身抗体介导，也可由自身反应性T细胞介导，另外，固有免疫系统也可能参与介导自身免疫损伤。针对受体分子的自身抗体包括阻断性、失活性以及刺激性抗体。针对其他自身抗原的自身抗体则可以通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）或免疫复合物的形式导致组织损伤。

在胸腺中，未成熟性T细胞与胸腺上皮细胞的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）抗原相遇，接受阳性选择，获得MHC限制性识别能力，无MHC识别能力的T细胞被清除，继而CD4或CD8单阳性T细胞（single positive T cell）与皮质髓质交界处的巨噬细胞（MΦ）和树突状细胞相遇，接受阴性选择，删除那些与自身抗原起反应的T细胞，获得免疫耐受（中枢免疫耐受），但仍有部分自身反应性T细胞可以在胸腺逃避阴性选择，而进入外周淋巴器官。正常情况下，机体免疫系统可通过克隆清除、克隆无能、免疫忽视、Treg细胞的免疫抑制等多种机制，抑制或限制从胸腺逃逸而来成熟的自身反应性T淋巴细胞的活性（外周免疫耐受）。然而，一旦外周免疫耐受被打破，外周自身反应性T细胞会引发自身免疫反应，从而导致自身免疫疾病。T淋巴细胞介导的自身免疫应答是一个连续的过程，可分为三个阶段：①T细胞特异性识别自身抗原阶段；②自身反应性T细胞活化、增殖和分化阶段；③效应性T细胞的产生及效应阶段。在自身免疫应答过程中，还有部分活化T细胞分化为记忆T细胞（memory T cell）。记忆性T细胞是指对特异性自身抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞。当再次遇到相同自身抗原后，记忆性T细胞可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。

未成熟B细胞在中枢免疫器官（骨髓）发育分化过程中会产生自身反应性B细胞。绝大部分与自身抗原具有高亲和力的自身反应性B细胞被克隆清除或处于无反应性（anergy）状态。在周围淋巴系统，B细胞在抗原刺激下，迁移进入原始淋巴滤泡，形成生发中心，并在生发中心发生抗原受体编辑、体细胞高频突变、抗原受体亲和力成熟及类别转换，最后分化成熟为浆细胞或记忆B细胞。B细胞介导的自身免疫应答主要通过浆细胞分泌的、针对特异性自身抗原的自身抗体（体液免疫应答）而发挥作用。尽管B细胞在生发中心可通过受体编辑等机制来阻断B细胞的自身反应性，但生发中心本身并没有一个防护机制，有效地清除这些自身反应性B细胞。健康个体外周B细胞中约有20%成熟的初始B细胞具有不同程度的自身反应性。由于这些细胞与自身抗原之间的亲和力较低，为非致病性自身反应性B细胞，可通过其分泌的天然自身抗体进行检测。这类抗体以免疫球蛋白（Ig）M为主。然而，在一些自身免疫病如系统性红斑狼疮（systematic lupus erythematosis，SLE）患者的初始型B细胞中，具有自身免疫反应性的B细胞的比例却高达50%。这类自身反应性B细胞可产生以IgG为主的高特异性、高亲和力的致病性自身抗体，从而诱发自身免疫性疾病。

机体中存在一些不在胸腺内表达的所谓的“隐蔽的”自身抗原，这些抗原的存在使得T细胞在胸腺选择的过程中识别优势表位的能力被削弱。T细胞迁移到外周组织后，在某些情况下可被相应的隐蔽抗原激活。此外，自身抗原还可以通过翻译后或化学修饰的方式产生新的自身抗原，如瓜氨酸蛋白的形成。自身抗原也可以通过整体结构的改变来引起自身免疫应答。

天然免疫细胞可通过模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）来识别病原微生物的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）而迅速被激活，在免疫系统中发挥着重要作用。已发现的PRR主要包括Toll样受体（toll-like receptor，TLR)、视黄酸诱导基因Ⅰ（retinoic acid-induced gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）样受体（RLR）和NOD样受体（NLR）。越来越多的研究表明，PRR不仅可识别外来病原体的PAMP，还可识别自身死亡细胞的组成部分-损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern,DAMP）。DAMP可来源于细胞核（如RNA和DNA）、细胞质（如HMGB1、S100蛋白等）、细胞外基质（如透明质酸）和血浆（如补体C3a、C4a、C5a）等。这些内源性DAMP同样可被TLR和NLR识别，从而诱导自身免疫应答的发生。例如，抗DNA抗体可与DNA形成免疫复合物刺激浆细胞样树突细胞（pDC）产生Ⅰ型干扰素，在SLE的发病机制中发挥重要的作用。类风湿关节炎患者滑膜组织和滑液及血清中HMGB1表达水平显著升高。