筹建于1993年12月17日，由19支美国球队及3支加拿大球队组成，分为“东部”及“西部”各11队。

1996年举行首届赛事。联盟创建之时就十分的美国化，首先是时间采用90分钟倒计时，只要计时结束比赛就结束。而比赛如出现平局则采用独特的35码单刀球决胜负的方式。进攻球员在禁区外开始带球，必须在5秒内将球射入对方的球门，门将则可以用出击的方式阻挡对方得分。

赛季为3～12月，采用常规赛和季后赛的双重联赛模式，常规赛结束后分别列出分区积分榜和总积分榜。美国国家足球大联盟每支球队进行34场常规赛，胜者赢得支持者盾。2015年赛季开始东西区前两名和其余球队中总积分成绩最佳的8队共12支球队进入季后赛阶段，胜者赢得大联盟杯。相较于由独立运作的各队所组成的联盟，美国职业足球大联盟（MLS）采用单一实体架构运行，每一支球队都为联盟的投资者所有及控制。MLS采取封闭会员制，为世界上少数没有升降级制度的职业足球联盟。

华盛顿联队球员鲁尼（左）在比赛中拼抢

西雅图海湾人队夺得美国足球职业大联盟2016赛季总冠军