生于宫城县。童年受手塚治虫电视动画作品《铁臂阿童木》和《森林大帝》的影响，中学时期即立下漫画家的理想。高中时期沉迷于电影。由于厌恶高考体制，高中毕业后放弃升入美术大学的梦想，只身闯荡东京。1971年，执笔了漫画处女作《卖火柴的小女孩》。1973年，改编自P.梅里美原作的漫画作品《枪声》在《Action》漫画杂志增刊中登载后成名，以漫画家身份正式出道。1979年，第一部漫画作品集《短暂和平》出版后引起强烈反响，随后《高速公路明星》（1979）、《童梦》（1981）、《再见日本》（1981）、《战备状态》（1981）等几部漫画作品相继发表，在日本国内赢得较广范围内的支持。这些作品中逐渐成形的复杂透视绘图风格，以其新锐独特而给予日本漫画界明显影响，不但年轻漫画家中冒出不少大友克洋亚流，甚至连大友克洋本人崇拜的日本动漫泰斗手塚治虫，画风也为之一变，以至日本漫画美学上出现了“大友前”和“大友后”的说法。其中，代表作《童梦》获第4届日本SF大奖。1982年12月～1990年6月，大友克洋在《周刊年轻杂志》上长期连载漫画《阿基拉》，该作品除获得第8届讲谈社漫画奖外，也被翻译成多国文字出版，深获国际好评。自1973年以来，他的漫画作品多达400余部（包括已出版和未出版的），是名副其实的多产作家。

1982年，独立编导了16毫米实拍电影《赋枪于我》。1983年，在石森章太郎原作的动画电影《幻魔大战》中，担任角色设计一职，由此踏入动画电影界，并通过为三得利、佳能等公司的广告中担任设计等职积累了视听经验。1986年，与他人联合执导了《迷宫物语》，正式开启了导演生涯。1987年，在无台词动画作品《机器人嘉年华》中完成了影片的开头和结尾两个部分的导演工作。该片以机器世界与人类社会交叠的情感为主诉，虽然篇幅不大，但已经显露出他新锐而实验性的先驱才华。1988年，根据同名漫画改编执导了科幻动画片《阿基拉》，引起世界范围内广泛反响。影片以画面的写实主义来克服超现实、非真实题材的虚幻感，并以描写破坏建筑物等物理现象，映射复杂心理的崩塌。1991年，执导了首部真人电影《国际恐怖公寓》。1995年，担任动画片《回忆》的总监制、总制片和总导演，该片由《由她的思想中产生》《最臭兵器》和《大炮之街》三个部分组成，其中由他自己执导的《大炮之街》片长22分钟，全片只有一个场景和一个长镜头，力图突破传统的转场和分切镜头的模式，可谓动画电影史上的先锋实验之作。1998年，在惊悚动画片《未麻的部屋》中担任制片人。

2001年，编剧了《大都会》。2004年，导演了动画电影《蒸汽男孩》，影片历时9年筹备，投入24亿日元经费，总画幅数超过18万张。2006年，根据漆原友纪的同名漫画改编执导了《虫师》，获第63届意大利威尼斯国际电影节金狮奖提名。2012年，执导了古装动画短片《火要镇》，获第16届日本文化厅媒体艺术节动画类大奖、第67届每日电影奖大藤信郎奖。2013年，与他人联合执导了动画短片集《短暂和平》。2014年，获第41届美国电影安妮奖温瑟·麦凯奖。2015年，获第42届安古兰国际漫画节最优秀奖。他的作品有着自己明确的风格，大多以幻想题材为主，擅长运用缜密而写实的音响和与影片相适配的前卫音乐，在镜头运用上接近实拍，并注重背景和细部的精确描绘。

《阿基拉》剧照

《蒸汽男孩》剧照

《虫师》剧照