在自然条件下，常见的DNA损伤包括碱基脱嘌呤、脱氨基、氧化损伤和非酶甲基化等（图1）。脱嘌呤是由于碱基和脱氧核糖间的糖苷键受到破坏，从而引起一个鸟嘌呤或者腺嘌呤从DNA分子上脱落下来。脱氨基是在一个碱基上的氨基键发生水解，引起此氨基从碱基上脱离，通常是胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶脱氨基后分别变成尿嘧啶和胸腺嘧啶。在DNA中尿嘧啶不是正常的碱基，修复系统会将此突变修复；而胸腺嘧啶则不会，因此5-甲基胞嘧啶常常是突变热点。氧化损伤是在有氧条件下，生物体中的活性氧会引起碱基的衰变，如在羟自由基作用下鸟嘌呤的C8位被氧化产生8-羟基鸟嘌呤。非酶甲基化是在没有酶参与的条件下，甲基供体S-腺苷甲硫氨酸可以在嘌呤的环氮上发生甲基化，7-甲基鸟嘌呤和3-甲基腺嘌呤是常见的非酶甲基化引起的DNA损伤。

图1 DNA损伤的分子靶点

DNA聚合酶在参与DNA复制的过程中，会有一定的概率发生错误配对。一般DNA链在每次复制中，平均每个碱基对错误配对的频率是1.0×10^-7～10^-11。

碱基中某些氢原子可以在两个位置迅速移动而产生官能团异构体称为互变异构体，通常以比较稳定的一种异构体为其主要的存在形式。当碱基以它罕见的形式出现时就可能和错误的碱基形成碱基对，例如C*（C的罕见异构体，其他碱基的罕见异构体类似）与A配对，A*与C配对，T*与G配对，G*与T配对。

DNA在复制过程中，连续的相同碱基或串联重复短序列在复制过程中会发生滑动，往往导致移码突变、小的重复单位缺失或增加，这种形式叫作DNA跳格。例如，大肠杆菌的lacI基因，在野生型中4碱基CTGG连续重复3次，但是在有的突变体中是连续重复4次，有的连续重复2次。

转座子是生物体内一类能够从一个位点跳到另一个位点的可移动的DNA序列，它们插入基因序列中经常引起基因功能的失活（图2）。

图2 转座子引起基因突变的机制

减数分裂过程中的重组错误也会产生自发突变。当含有随机重复的染色体时，就会在重复序列间发生错误，重组往往产生染色体结构的变化，例如染色体的重复、删除、移位、倒置。