根据其结合DNA时对序列的识别差异可分为序列特异性和序列非特异性两大类。转录因子（transcription factor）是研究较为广泛的序列特异性DNA结合蛋白，通过特异识别并结合基因上下游的特定DNA序列激活或抑制基因的转录。组蛋白（histone）是非特异性DNA结合蛋白的代表，可以结合任何序列的DNA分子。组蛋白是真核生物染色质的主要组成成分之一，真核生物细胞核中的DNA缠绕在组蛋白八聚体上形成核小体结构，核小体经过后续的多步盘曲和折叠，最终形成染色质纤维。

DNA结合蛋白通过其具有特定三维结构的DNA结合结构域（DNA binding domain; DNA-BD）与DNA相互作用，这些特定的三维结构被称为DNA结合模体（DNA binding motif）。常见的DNA结合模体包括：螺旋-转角-螺旋（helix-turn-helix; HTH）、锌指（zinc finger）、碱性区/亮氨酸拉链，以及碱性区/螺旋-环-螺旋/亮氨酸拉链（basic/helix-loop-helix/zip; b/HLH/Zip）等。这些模体提供了与DNA结构互补的三维结构，以保证蛋白质表面氨基酸残基与DNA序列之间的互补性相互作用，包括氨基酸残基和特定碱基之间的序列特异性相互作用，以及氨基酸残基与DNA磷酸骨架或脱氧核糖之间的非序列特异性相互作用。