20世纪20年代，叙利亚出现了大量反对法国委任统治、争取民族独立的伊斯兰协会组织。1945年至1946年间，诸多协会联合，并在大马士革正式成立叙利亚穆斯林兄弟会（简称穆兄会）。穆斯塔法·希巴伊是首位总训导师。叙利亚穆兄会在组织形式和意识形态等方面受埃及穆兄会的影响，但在组织上和财政上相对独立。成员多为宗教界人士、城市工商业者、教师、学生等。目标是结束法国在叙利亚的委任统治，按照伊斯兰教义进行社会和政治改革，具有反封建的政治色彩。

1954年，埃及禁止穆兄会活动，许多埃及穆兄会成员流亡至叙利亚。叙利亚穆兄会得到壮大，同时也更加激进，号召进行政治改革。1958年后转入地下。1961年11月，叙利亚脱离阿拉伯联合共和国后，穆兄会积极组织和参与政治活动，逐渐成为叙利亚强有力的反对党。1961年议会选举中，穆兄会赢得10个席位，领导人马穆鲁夫·达瓦利比当选为政府总理。

1963年3月，阿拉伯复兴党执政后，禁止包括穆兄会在内的所有政党的活动。穆兄会与政府之间的矛盾在20世纪70年代末期演变为武装冲突，部分穆兄会分支组织开始袭击政府机构等。

1979年6月16日，穆兄会制造了“阿勒颇炮校血案”，屠杀手无寸铁的阿拉维派炮校学员。哈菲兹·阿萨德政府进行严厉的镇压，逮捕了“穆兄会战斗先锋队”领导者胡斯尼·阿布。1980年6月26日，阿萨德总统在接待来访的尼日尔总统塞义尼·孔切时，遭遇穆兄会极端分子行刺，27日，阿萨德政府对穆兄会进行惩罚性报复，集体枪决台德穆尔监狱的穆兄会政治犯。1980年7月7日，阿萨德政府颁布《第49号法案》，将加入穆斯林兄弟会定为死罪。逾千名穆兄会成员自首，脱离该组织。穆兄会继续以汽车爆炸等恐怖袭击手段袭击政府和军事目标。1982年2月的哈马事件使穆兄会与政府的冲突达到高潮。穆兄会领导反叛者袭击哈马行政中心，并控制了整个城市。阿萨德派出军队对其进行镇压，部分地区被夷为平地，伤亡近万人。自此，穆兄会在叙利亚的势力被彻底瓦解，大部分领导人被迫逃亡国外。

20世纪90年代，阿萨德多次释放在押的穆兄会成员。2000年，其子巴沙尔·阿萨德继位后，改革叙利亚政治，与穆兄会达成短暂和解，但因双方的政治条件无法达成一致，穆兄会开始反抗巴沙尔政权。2011年，叙利亚陷入政治动荡并爆发内战，穆兄会加入反对派组织“叙利亚全国委员会”，但逐渐成为反对派中的边缘化力量。